Внешний контроль что такое: 10.4. Внешний и внутренний контроль

10.4. Внешний и внутренний контроль

Выделяют внешний и внутренний контроль. Внешний контроль осуществляется руководством или специальными сотрудниками — контролерами. В рамках внутреннего контроля исполнители сами следят за своей работой и ее результатами и вносят по мере необходимости корректировки в собственную деятельность.

Внешний контроль основывается на том, что люди, по крайней мере формально, лучше выполняют свои обязанности, если знают, что за ними наблюдает руководитель или его представитель. Можно выделить ряд причин эффективности внешнего контроля.

1. По результатам контроля происходит оценка сотрудников и связанные с ней поощрения, наказания, продвижения по службе.

2. Пристальный контроль может означать также, что данной сфере деятельности руководство придает большое значение.

3. Итоги контроля обычно широко освещаются в коллективе, многие стараются работать лучше для того, чтобы прославиться.

Для того, чтобы внешний контроль был эффективен, необходимо следующее.

1. Цели, которые ставятся перед людьми в системе внешнего контроля, должны быть достаточно трудными, но исполнимыми.

2. Необходимо помнить, что могут иметься сотрудники, которые, ничего не делая, пытаются создать видимость активной и добросовестной работы, показать руководству не то, что есть на самом деле, а то, что оно желало бы видеть.

3. По итогам внешнего контроля обязательно должно следовать поощрение, а если необходимо, то и наказание.

Внешний контроль эффективен в следующих ситуациях:

— при авторитарном стиле управления, когда руководитель держит себя по отношению к подчиненным деспотично;

— если возможности получить надежную оценку результатов деятельности работников и спросить с них персонально за порученное дело;

— если подчиненные недобросовестны и неаккуратны.

— при неблагоприятном климате в коллективе;

— в условиях преобладания индивидуальной формы системы вознаграждения за результаты деятельности.

Система внешнего контроля должна быть всеохватывающей, требующей огромных материальных и трудовых затрат.

При постоянно усложняющейся деятельности она становится экономически и технически непосильной даже для крупных организаций. Выход из сложившейся ситуации лежит во внедрении, где возможно, практики внутреннего контроля или самоконтроля. Задача внутреннего контроля состоит в том, чтобы вовремя обнаружить проблему и найти пути ее решения, а не поймать кого-то за руку и наказать. В этих условиях исполнители трудятся легко и свободно, принимают активное участие в формулировке целей своей деятельности и сами контролируют их реализацию.

Поскольку условием внедрения самоконтроля является преобладание групповых форм работы и принятия решений, здоровый морально-психологический климат, демократические формы руководства.

Внутренний контроль эффективен в следующих ситуациях:

— при демократическом стиле управления организаций;

— если нет возможности получить надежную оценку результатов деятельности работников и спросить с них персонально за порученное дело;

— если подчиненные добросовестны и педантичны;

— при благоприятном микроклимате в коллективе;

— при коллективной системе вознаграждения за результаты деятельности.

Внутренний и внешний контроль часто применяются в определенной пропорции одновременно.

Выходные данные учебника:

Основы менеджмента. Чернышев М. А., Коротков Э. М., Солдатова И. Ю., проф. И. Ю. Солдатовой., Чернышева М. А., Под ред. проф. И. Ю. Солдатовой., Солдатовой И., Чернышов М.А. — ред.-сост., Изд.: ИТК «Дашков и К», НАУКА/ИНТЕРПЕРИОДИКА МАИК, Наука-Пресс 2006 г.

Внешний контроль — это… Что такое Внешний контроль?

Внешний контроль

— совокупность институтов и механизмов, гарантирующих соблюдение общепринятых норм поведения и законов.

Социология: в 3-ех томах: словарь по книге. — М.: Социологический факультет МГУ им. М. В. Ломоносова.
В. И. Добреньков, А. И. Кравченко.
2003-2004.

• Власть
• Внутридисциплинарная матрица

Смотреть что такое «Внешний контроль» в других словарях:

• внешний контроль верности — išorinė tikrumo kontrolė statusas T sritis Standartizacija ir metrologija apibrėžtis Visos tyrimo metodo tikrinimo ir tikrumą užtikrinančios priemonės, kurias atlieka nepriklausanti šiai laboratorijai tarnyba. Pagrindinė išorinės tikrumo… …   Penkiakalbis aiškinamasis metrologijos terminų žodynas

• КОНТРОЛЬ ОПРОБОВАНИЯ — проверка достоверности всех операций опробования сравнением результатов испытания контролируемых и контрольных проб. Взятая проба контролируется путем отбора сопряженной (взятой на том же месте) пробы тем же или заведомо более надежным способом,… …   Геологическая энциклопедия

• КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА АУДИТА — (англ. audit inspection) – система организационных мер, методик и процедур, применяемых для проверки соблюдения правил (стандартов) и других нормативных документов, регулирующих аудиторскую деятельность в РФ. К.к.а. подразделяется на внутренний и …   Финансово-кредитный энциклопедический словарь

• КОНТРОЛЬ СОЦИАЛЬНЫЙ ВНЕШНИЙ — англ. control, social, external; нем. soziale Kontrolle, au?ere. Совокупность поощрений либо ограничений и принуждений, составляющих систему соц. санкций. Antinazi. Энциклопедия социологии, 2009 …   Энциклопедия социологии

• Внешний слой покрытия — – слой многослойного покрытия, соприкасающийся с коррозионной средой. [ГОСТ 5272 68] Внешний слой покрытия – последний слой лакокрасочной системы. [ГОСТ 28246 2006] Рубрика термина: Защита от коррозии Рубрики энциклопедии: Абразивное… …   Энциклопедия терминов, определений и пояснений строительных материалов

• Внешний вид асбестоцементного изделия — – совокупность регламентированных стандартом свойств, определяемых визуально. [СТ СЭВ 4926 84] Рубрика термина: Асбест Рубрики энциклопедии: Абразивное оборудование, Абразивы, Автодороги, Автотехника …   Энциклопедия терминов, определений и пояснений строительных материалов

• Внешний слой газотермического покрытия — – слой многослойного покрытия, поверхность которого соприкасается с окружающей средой. [ГОСТ 28076 89] Рубрика термина: Покрытия Рубрики энциклопедии: Абразивное оборудование, Абразивы, Автодороги, Авт …   Энциклопедия терминов, определений и пояснений строительных материалов

• Внешний слой лакокрасочной системы — – последний слой лакокрасочной системы. [ГОСТ 28246 2006] Рубрика термина: Общие, краски Рубрики энциклопедии: Абразивное оборудование, Абразивы, Автодороги, Автотехника …   Энциклопедия терминов, определений и пояснений строительных материалов

• Контроль качества лабораторных исследований — подразделяется на внутренний (внутри лаборатории) и внешний (со стороны контролирующих органов). Цели контроля: 1) определить, насколько достоверные, надежные и сравнимые результаты выдает лаборатория или конкретный лабораторный работник; 2)… …   Словарь микробиологии

• КОНТРОЛЬ — – один из методов руководства в СССР, заключающийся в систематической проверке исполнения законов, директив партии, постановлений Правительства и указаний вышестоящих органов. Роль и значение К. в советском государственном управлении научно… …   Советский юридический словарь

Книги

• Окружающий мир. 1 класс. Тетрадь диагностических тестовых работ. ФГОС, Буянова Наталья Викторовна, Сырокомская Мария Сергеевна. Особенность тетради заключается в том, что ее задания разработаны на основе контролируемых элементов содержания (КЭС), определенных Кодификатором планируемых результатов освоения основной… Подробнее  Купить за 211 руб
• Русский язык. 1 класс. Тетрадь диагностических тестовых работ. ФГОС, Малахова Наталья Михайловна, Литвина Елена Юрьевна. Особенность тетради заключается в том, что ее задания разработаны на основе контролируемых элементов содержания (КЭС), определенных Кодификатором планируемых результатов освоения основной… Подробнее  Купить за 211 руб
• Тетрадь диагностических тестовых работ. Окружающий мир. 1 класс. ФГОС, Буянова Н.В.. Особенность тетради заключается в том, что ее задания разработаны на основе контролируемых элементов содержания (КЭС), определенных Кодификатором планируемых результатов освоения основной… Подробнее  Купить за 138 руб

Другие книги по запросу «Внешний контроль» >>

Внешний и внутренний контроль в менеджменте

Внутренний контроль

В соответствии с назначением и направленностью контроль бывает двух видов — внутренний и внешний.

Определение 1

Внутренний контроль представляет собой контроль внутри ведомства, производства, организации (фирмы), обеспечивающий необходимую работу организации и ее управления.

Внутренний контроль на предприятии осуществляется субъектами посредством следующих действий:

• определяется фактическое состояние предприятия (объект контроля),
• сравниваются фактические данные с планируемыми,
• оцениваются выявляемые отклонения и степень их воздействия на аспекты функционирования компании,
• выявляются причины выявленных отклонений.

Замечание 1

Целью внутреннего контроля является информационное обеспечение управляющей системы путем получения возможности принятия в дальнейшем эффективных управленческих решений.

Внешний контроль

Цель внешнего контроля – защита общества, предприятий и государства от вероятных отрицательных последствий, которые могут наступить при несоблюдении установленных правил в процессе осуществления соответствующей деятельности или при невыполнении субъектами общественных отношений их обязанностей. Внешний контроль должен обеспечивать безопасность субъектов общественных отношений, защиту их прав и свобод.

Внешний контроль проводится государственными контрольными организациями, общественными организациями и аудиторскими фирмами. Общими целями внешнего государственного контроля являются:

• найти нарушения при документировании хозяйственных операций,
• установить законность их проведения,
• определить правильность различных отчислений и др.

Отклонения в процессе внутреннего и внешнего контроля

Определение 2

Процесс контроля — основа управления по отклонениям, суть которой в том, что все цели, которые стоят перед компанией и ее отделами, формализуются посредством системы нормативов. Отклонения от нормативов выявляются в процессе контроля и служат дальнейшим основанием процесса принятия управленческого решения.

Готовые работы на аналогичную тему

Причины отклонений:

• непредвиденная ситуация, возникающая в процессе выполнения плана,
• отрицание исполнителем требуемых действий по небрежности,
• усталость, вызванная перегрузками,
• некомпетентность, недобросовестность, злоупотребление.

Возникающее отклонение может быть разным по масштабам и последствиям. Для правильного определения момента, когда необходимо вмешательство руководителя, отклонения классифицируют в соответствии с качественными и количественными параметрами, сроками, причинами возникновения, степенью опасности. Если они будут превзойдены, то появляется потребность вмешательства руководства в управленческий процесс.

Управление по отклонениям применяют в процессе обучения подчиненных, для расширения их кругозора, подготовки к высокой должностью в будущем.
Управление по отклонениям содержит определен¬ные сложности и негативные последствия, культивируя у руководителей и исполнителей формальный подход в оценке события, дела, принятии решений. В итоге при существующей нехватке информации, появлении нестандартных ситуаций, которые не связаны с психологическими аспектами поведения сотрудников, в его реализации возникают серьезные препятствия.

При внедрении управления по отклонениям требуется создать специальную систему учета отклонений, а также оповещение о них руководителей, что может привести к повышенной бюрократизации процесса управления.

Управление отклонениями может усыпить бдительность, особенно по отношению к незначительным на первый взгляд отклонениям, имеющим самые неблагоприятные последствия.

Внутренний и внешний социальный контроль

Определение 1

Социальный контроль – совокупность различных мер оценки поведения личности и соответствия его общепринятым и признанным нормам. Нормы эти определяются правом, этикой, нравственностью, традициями, психологическими особенностями. Контроль может быть внутренним и внешним

Внутренний социальный контроль

Внутренний контроль, или как его еще называют самоконтроль. Это форма контроля, при которой каждый индивид самостоятельно контролирует свое собственное поведение и соответствие его общественному ожиданию.

Замечание 1

Данный контроль может проявляться в таких личностных реакциях индивида как чувство вины за определенные поступки, эмоциональных проявлениях, совести, а с другой — в форме безразличия данной личности по отношению к своему поведению.

Самоконтроль собственного поведением сформировывается в процессе социализации личности и развития социально-психических механизмов индивида. Основными элементами самоконтроля являются такие понятия как воля, сознание и совесть:

• Сознание человека – это личная форма понимания реальности в виде субъективной модели внешней среды. Это понимание состоит из различных словесных понятий и эмоциональных образов. Сознание личности позволяет ей улучшать и адаптировать свое социальное поведение под меняющиеся общепризнанные стандарты;
• Совесть – способность человека создавать собственные нравственные стандарты и требовать от себя их точного исполнения, а также постоянно проводить оценку совершаемых поступков и действий. Совесть не дает индивиду возможность нарушать данные им самим установки и принципы;
• Воля – осознанное регулирование личности своего собственного поведения, заключающееся в умении преодолевать различные трудности. Воля дает личность возможность преодолевать свои собственные негативные желания и потребности, поступать не в соответствии с общепринятыми нормами.

Готовые работы на аналогичную тему

Виды внешнего социального контроля

Внешний самоконтроль – это совокупность общественных институтов и механизмов, гарантирующих выполнение социальных норм и правил. Существует два типа внешнего контроля — формальный и неформальный.

Замечание 2

Формальный контроль основывается на общественном одобрении или осуждении. Данная функция лежит на органах государственной власти, политических и социальных организациях. Этот вид контроля осуществляется на всей территории России.

Основывается он на четко прописанных законах, постановлениях, указах и инструкциях. К формальному контролю также относится преобладающая в обществе идеология. Когда говорят о формальном общественном контроле, подразумевают, прежде всего, действия, направленные на уважение всеми без исключения людьми верховенства закона и общественного порядка. Подобный контроль особо эффективен и необходим в больших социальных группах, какой является государство. За нарушение социальных норм при формальном контроле следует наказание, являющееся весомым для провинившегося. Наказание установлено уголовным, административным и гражданским законодательством.

Неформальный социальный контроль, строится на одобрении или осуждении родственниками и близкими, друзьями и товарищами, коллегами, знакомыми того или иного поступка личности. Данный контроль выражается через сложившиеся в обществе традиции и обычаи. Агентами этого типа контроля являются такие общественные институты как семья, школа, рабочий коллектив, то есть малые общественные группы. При нарушении принятых социальных норм следует слабое наказание. Такими наказаниями могут стать неодобрение, общественное порицание, потеря доверия или уважения в соответствующей социальной группе.

— Услуги — Испытательная лаборатория Stylab

Для успешной, стабильной и эффективной работы любая организация должна обеспечивать высокое качество предоставляемых услуг или продукции.

В отношении лабораторных исследований это означает, что их результаты должны быть правильными и точными. На эти показатели, в свою очередь, влияет квалификация персонала, условия в помещении, выбор подходящей методики и другие факторы. Эффективно контролировать качество исследований или продукции позволяет система менеджмента качества. Чтобы результаты были признаны другими организациями, необходимо, чтобы она основывалась на признанных международных стандартах.

Общие для всех организаций требования к таким системам содержатся в межгосударственном стандарте ГОСТ ИСО/МЭК 9001 «Системы менеджмента качества. Требования». Он соответствует международному стандарту ISO/IEC 9001. Помимо него для аналитических и испытательных лабораторий разработан другой межгосударственный стандарт: ГОСТ ИСО/МЭК 17025 «Общие требования к компетентности испытательных и калибровочных лабораторий», соответствующий международному стандарту ISO/IEC 17025. ИСО 17025 относится к компетентности лаборатории и персонала. Стандарты ISO 9001 и ISO 17025 имеют много общего, однако они не идентичны.

Контроль качества является одной из составляющих системы менеджмента качества. Применительно к лабораториям это комплекс мероприятий, позволяющий обеспечивать и отслеживать качество измерений.

Контроль качества разделяют на внешний и внутренний.

Внешний контроль инициируют независимые от лаборатории органы и инстанции. Примерами такого контроля являются межлабораторные сравнительные испытания (МСИ), сверки и внешний аудит.

Внутренний контроль обеспечивают сотрудники лаборатории. При этом выделяют предупредительные меры и меры отслеживания качества исследований. К предупредительным мерам относится процедура мойки посуды, обеспечение чистоты поверхностей, поверка и калибровка приборов, анализ качества реактивов и т.д.  Отследить качество исследований можно с помощью контрольных и холостых проб, проверки результатов альтернативными методами и других мер.

СТАЙЛАБ оказывает методическую и консультационную поддержку при осуществлении внешнего и внутреннего контроля качества исследований, при разработке стандартных операционных процедур и оценке используемых методов анализа. СТАЙЛАБ поставляет чистые вещества, стандартные растворы, референс-материалы для внутрилабораторного контроля качества. Для получения более подробной информации Вы можете обратиться по адресу: [email protected]

Статья 10. Контроль качества работы аудиторских организаций, аудиторов 

КонсультантПлюс: примечание.

С 01.01.2022 ст. 10 излагается в новой редакции (ФЗ от 02.07.2021 N 359-ФЗ). См. будущую редакцию.1. Аудиторская организация, индивидуальный аудитор обязаны установить и соблюдать правила внутреннего контроля качества работы. Принципы осуществления внутреннего контроля качества работы аудиторских организаций, индивидуальных аудиторов и требования к организации указанного контроля устанавливаются стандартами аудиторской деятельности.(в ред. Федерального закона от 01.12.2014 N 403-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

2. Аудиторская организация, аудитор обязаны:

1) проходить внешний контроль качества работы, в том числе предоставлять всю необходимую для проверки документацию и информацию;

2) участвовать в осуществлении саморегулируемой организацией аудиторов, членами которой они являются, внешнего контроля качества работы других членов этой организации.

3. Предметом внешнего контроля качества работы является соблюдение аудиторской организацией, аудитором требований настоящего Федерального закона, стандартов аудиторской деятельности, правил независимости аудиторов и аудиторских организаций, кодекса профессиональной этики аудиторов (далее — обязательные требования), а также исполнение ими решений саморегулируемой организации аудиторов, уполномоченного федерального органа по контролю и надзору о применении соответственно мер воздействия, мер дисциплинарного воздействия, принимаемых по результатам внешнего контроля качества работы.(в ред. Федерального закона от 11.06.2021 N 170-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

4. Внешний контроль качества работы аудиторских организаций, индивидуальных аудиторов осуществляют саморегулируемые организации аудиторов в отношении своих членов.

5. Внешний контроль качества работы аудиторских организаций, проводящих обязательный аудит бухгалтерской (финансовой) отчетности организаций, указанных в части 3 статьи 5 настоящего Федерального закона, осуществляют саморегулируемые организации аудиторов в отношении своих членов, а также уполномоченный федеральный орган по контролю и надзору.(в ред. Федерального закона от 01.07.2010 N 136-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

6. Принципы осуществления внешнего контроля качества работы аудиторских организаций, индивидуальных аудиторов и требования к организации указанного контроля устанавливаются уполномоченным федеральным органом.(в ред. Федерального закона от 01.12.2014 N 403-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

7. Саморегулируемая организация аудиторов в соответствии с принципами осуществления внешнего контроля качества работы и требованиями к его организации устанавливает правила организации и осуществления внешнего контроля качества работы своих членов, определяющие, в частности, формы внешнего контроля, сроки и периодичность проверок, в том числе проверок, осуществляемых членами саморегулируемой организации аудиторов в отношении других членов этой организации.

(в ред. Федеральных законов от 01.07.2010 N 136-ФЗ, от 01.05.2017 N 96-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

8. Плановая внешняя проверка качества работы аудиторской организации, индивидуального аудитора осуществляется саморегулируемой организацией аудиторов начиная с календарного года, следующего за годом внесения сведений об аудиторской организации и индивидуальном аудиторе в реестр аудиторов и аудиторских организаций:

1) в отношении аудиторских организаций, проводящих обязательный аудит бухгалтерской (финансовой) отчетности организаций, указанных в части 3 статьи 5 настоящего Федерального закона, — не реже одного раза в три года, но не чаще одного раза в год;

2) в отношении индивидуальных аудиторов и иных аудиторских организаций — не реже одного раза в пять лет, но не чаще одного раза в год.

(часть 8 в ред. Федерального закона от 01.05.2017 N 96-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

9. Утратил силу. — Федеральный закон от 01.05.2017 N 96-ФЗ.

(см. текст в предыдущей редакции)

10. Основанием для осуществления внеплановой внешней проверки качества работы аудиторской организации, индивидуального аудитора может являться поданная в саморегулируемую организацию аудиторов жалоба на действия (бездействие) аудиторской организации, индивидуального аудитора, нарушающие требования настоящего Федерального закона, стандартов аудиторской деятельности, правил независимости аудиторов и аудиторских организаций, а также кодекса профессиональной этики аудиторов. Иные основания для осуществления внеплановой внешней проверки качества работы аудиторской организации, индивидуального аудитора устанавливаются законодательством Российской Федерации и саморегулируемой организацией аудиторов.(в ред. Федеральных законов от 01.07.2010 N 136-ФЗ, от 01.05.2017 N 96-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

11. Утратил силу. — Федеральный закон от 01.05.2017 N 96-ФЗ.

(см. текст в предыдущей редакции)

12. Саморегулируемая организация аудиторов на основании соглашения о признании результатов внешних проверок уполномоченного федерального органа по контролю и надзору, заключаемого саморегулируемой организацией аудиторов с уполномоченным федеральным органом по контролю и надзору, вправе в установленном ею порядке признать плановую внешнюю проверку качества работы аудиторской организации осуществленной в случае, если в соответствующем периоде в отношении деятельности такой аудиторской организации уполномоченным федеральным органом по контролю и надзору осуществлена плановая проверка.

(часть 12 введена Федеральным законом от 11.06.2021 N 170-ФЗ)

Открыть полный текст документа

Внешний и внутренний контроль | Всё по специальности Менеджмент

Внешний и внутренний контроль

Внешний контроль осуществляется администрацией организации или специальными сотрудниками-контролерами. Такой контроль основывается на том факте, что люди лучше выполняют свои обязанности, если знают, что за ними наблюдает руководитель или его представитель. Это происходит по следующим причинам:
1. По результатам контроля происходит оценка деятельности сотрудников и связанные с ней поощрения, наказания и продвижения по службе.
2. Постоянный контроль говорит о том, что данной сфере деятельности руководство придает особое значение, следовательно, необходимо проявлять хотя бы показное усердие, чтобы выделиться на фоне остальных.
3. Итоги контроля обычно обсуждаются в коллективе и многие стараются работать лучше, чтобы прославиться, то есть: удовлетворить свое честолюбие.
Эффективность внешнего контроля зависит от ряда обстоятельств:
1. Должна быть предусмотрена защита от хитреца, то есть: от того, кто, ничего не делая, пытается создать видимость активной и добросовестной работы, показать менеджеру не то, что есть на самом деле, а что он желает увидеть. Обычно это делается с помощью манипулирования показателями. Особенно часто это происходит, если отсутствуют четко определенные нормативы работы, а результат не проходит рыночную оценку потребителем.
2. Цели, которые ставятся перед работниками в системе внешнего контроля, должны быть достаточно трудными.
3. По итогам внешнего контроля обязательно должны следовать поощрения или наказания.
Для обеспечения этих условий система внешнего контроля должна быть тотальной, требующей больших материальных и трудовых затрат. При усложняющейся деятельности организации она становится все более экономически и технически невыполнимой. Выход из данной ситуации – это внедрение внутреннего контроля (самоконтроля) – при нем исполнители сами следят за своей работой, ее результатами и вносят, при необходимости, корректировки собственной деятельности.
Его главная задача – вовремя обнаружить проблему и найти пути ее решения, а не поймать кого-либо и наказать, чтобы другим было неповадно. В таких условиях люди трудятся легко и свободно, принимают активное участие в формулировке целей своей деятельности и контролируют процесс их достижения.
Условия внедрения самоконтроля:
1. Групповые формы работ и принятия решений.
2. Здоровый морально-психологический климат в коллективе.
3. Демократический стиль руководства.
Внешний и внутренний контроль часто используют в определенной пропорции. Эта пропорция зависит от следующих обстоятельств:
1. От стиля управления организацией: авторитарный – преобладает внешний контроль; демократический – внутренний.
2. От возможности получать надежную объективную оценку результатов деятельности работников и спросить с них персонально за выполненные задания. Если это возможно – преобладает внешний контроль.
3. От характера подчиненного (недобросовестные – внешний контроль).
4. От микроклимата в коллективе (неблагоприятный – внешний, позволяющий сглаживать и предотвращать конфликты).
5. От принятой системы вознаграждения (индивидуальная – внешний, коллективная – внутренний).
Перед внедрением системы контроля необходимо проанализировать все обстоятельства деятельности организации.

Понравился данный материал?
Не стесняйся, поставь лайк, расскажи о нас своим друзьям, однокурсникам, короче, всем, кому был бы полезнен наш сайт! Тебе ничего не стоит, а нам приятно, что не зря стараемся 😉

Спасибо!

Локус контроля: определение и примеры внутреннего и внешнего — Видео и стенограмма урока

Внутренний и внешний локус контроля

Люди, которые основывают свой успех на своей работе и считают, что они контролируют свою жизнь, имеют внутренний локус контроля . Напротив, люди, которые приписывают свой успех или неудачу внешнему влиянию, имеют внешний локус контроля .

Например, предположим, что вы человек с внутренним локусом контроля и получаете повышение на работе или добиваетесь какого-либо другого успеха.Вы, вероятно, отнесете этот положительный конечный результат к той работе, которую вы проделали. Другими словами, ваш успех был прямым результатом вашего упорного труда.

Если, с другой стороны, у вас есть внешний локус контроля, вы можете приписать это продвижение по службе или успех внешним факторам или факторам окружающей среды, таким как удача, судьба, время, другие люди или какое-то божественное вмешательство.

Давайте возьмем тот же пример и скажем, что вам отказали в повышении. Если ваш локус контроля является внутренним, вы найдете способ обвинить себя в предполагаемой неудаче.Если ваш локус контроля внешний, было бы легко и даже естественно обвинить внешние источники, находящиеся вне вашего контроля.

Преимущества и недостатки

Лица, которые идентифицируют себя с внутренним локусом контроля, склонны брать на себя большую ответственность за свои действия, независимо от того, хороши ли эти действия или конечные результаты. Они не приемлют внешнее влияние на результат, каким бы оно ни было. Если, например, этот человек не вернется к работе вовремя после обеда, он подумает, что ему следовало поесть в офисе или вообще не пойти на обед.Результаты акции лежат на их руках.

С другой стороны, человек, который идентифицирует себя с внешним локусом контроля, смотрит на все вокруг как на часть успеха или неудачи. Во многих отношениях они верят в командный аспект больше, чем те, которые сосредоточены на внутреннем локусе контроля, поскольку они всегда будут хвалить окружающих за хорошо выполненную работу, даже если они не имели к ней никакого отношения. Они командные игроки.

Однако у обеих этих точек зрения есть недостатки.Внутренне ориентированный человек будет жестко относиться к себе и постоянно анализировать, что он сделал не так. Эта перспектива почти вынуждает этих людей быть энергичными, целеустремленными людьми, которые иногда могут занять позицию неприятия пленных. И наоборот, те, кто сосредоточен на внешнем, могут показаться тем, кто просто не принимает на себя ответственность. Несмотря на то, что они являются и могут быть командными игроками, если результат не будет положительным, они будут первыми, кто пожалуется, что что-то вне их личного контроля связано с недостатком.

Влияние на организационное поведение

Нетрудно представить, как внутренний и внешний локус контроля могут влиять на поведение организации. Конечно, это влияние начнется на индивидуальном уровне (внутренний или внешний контроль), но организация — это группа людей, которые будут обладать одной из этих черт, таким образом, она будет составлять всю организацию.

Возьмем, к примеру, людей, которые идентифицируют себя с внутренним локусом контроля.Они будут строги к себе, и это то, чем руководителю нужно управлять. Тем не менее, эти же люди будут и теми людьми, о которых мы говорили ранее. Они могут переступать порог или обходить отдельных людей, чтобы получить нужный им конечный результат, а это может вызвать недовольство и раскол внутри организации — то, что организационное поведение стремится выявить и исправить на всех этапах.

Конечно, мы не можем не учитывать внешний локус контролирующих людей и их влияние на поведение организации.Представьте себе команду, которая очень усердно работает над выполнением задачи, но не получает желаемый конечный результат. Посторонний человек будет жаловаться, указывать пальцем в другую сторону и обвинять в недостатке практически все, что находится под солнцем. Это не те черты, которые создают сплоченность команды и положительно влияют на поведение организации.

Неважно, внутреннее или внешнее направление, менеджеру нужно будет управлять чертами всех типов людей и последующих групп или команд, которые составляют их.Одна из многих целей организационного поведения — создать функционирующую рабочую среду, которая фокусируется на достижениях, общении и принятии разнообразия. Можно увидеть, как внутренняя или внешняя направленность может повлиять на достижение организационного поведения. Эти аспекты могут расколоть организацию, и это дело менеджера и руководящей команды, чтобы позволить внутреннему и внешнему локусу присутствовать до некоторой степени, но не в том случае, если он разрушает структуру организации и, следовательно, поведение организации.

Краткое содержание урока

Внешний и внутренний локус контроля присутствует в каждом из нас и действительно может существовать одновременно внутри нас. Многие люди могут переключаться между ними, но у них всегда будет один доминирующий тип управления внутри них. Помните, что наш локус контроля — это наше восприятие того, где находится контроль, и сосредоточивается на том, как мы учитываем успехи и неудачи, с которыми мы сталкиваемся. Люди, которые основывают свой успех на своей работе и считают, что контролируют свою жизнь, имеют внутренний локус контроля , в то время как люди, которые приписывают свой успех или неудачу внешним влияниям, имеют внешний локус контроля .

Результаты обучения

После этого урока вы должны быть в состоянии отличить внутренний и внешний локус контроля и их влияние на персонал и организации.

Внешний контроль в исследованиях: «Что, почему и как»

UBC, ведущий поставщик услуг фармацевтической поддержки, созвал виртуальную встречу экспертов для оживленной дискуссии об использовании внешних компараторов в клинических исследованиях и постмаркетинговых программах.Это обсуждение привело к созданию External Controls in Research Series , который будет выпускаться по сегментам, в результате чего наши эксперты ответят на ключевые вопросы, касающиеся того, что, почему и как использовать внешние компараторы.

В дискуссии участвовала группа опытных специалистов по разработке биофармацевтических препаратов, включая эпидемиологов, статистиков и специалистов по анализу данных, которые изучали основные соображения при сборе данных о безопасности и эффективности / действенности лечения с использованием групп внешних компараторов в дизайне исследования.

В этой серии External Controls in Research Series мы будем исследовать различные темы, такие как исторические решения регулирующих органов при принятии результатов исследований с использованием внешних компараторов; какие факторы следует учитывать при выборе оптимального источника (ов) данных для идентификации пациентов для группы сравнения; и будущее внешних компараторов в разработке лекарственных средств. Сравнение исходов пациентов в соответствующей когорте внешнего компаратора с исходами исследуемой популяции позволяет исследователям ускорить сбор доказательств и достичь ряда целей клинической разработки.

Что такое внешний компаратор и как он используется в исследованиях?

Аарон Бергер, исполнительный директор, исследования поздней стадии и реального мира

Давайте сначала начнем с обзора определений, чтобы установить контекст для остальной части нашего разговора.

Для нашего сегодняшнего обсуждения мы собираемся использовать термин «внешний компаратор», однако вы также услышите, что эта концепция упоминается как «внешний контроль» или «синтетический контроль».«Внешний компаратор — это когорта пациентов, часто собранная из реальных источников данных за пределами проспективного исследовательского исследования (такого как рандомизированное контролируемое исследование), которое используется для сравнения с группой пациентов, участвовавших в исследовательском исследовании. Когорта внешнего компаратора предназначена для максимально точного имитации характеристик когорты пациентов из исследуемого исследования, с которым ее сравнивают. Кроме того, поскольку данные о внешних пациентах могут быть получены из реальных данных, в обычной клинической практике они обычно лечатся стандартными методами лечения.Термин «исследуемая популяция» будет использоваться для обозначения пациентов, которые получали исследуемую терапию.

Для понимания того, почему внешний компаратор может быть выбран вместо традиционного компаратора, такого как плацебо-контроль или стандарт лечения в рамках клинического исследования, важно учитывать ограничения и проблемы, которые могут быть связаны с традиционными компараторами. Например, при угрожающих жизни заболеваниях с ограниченными вариантами лечения или без них может считаться неэтичным проведение исследования с контрольной группой плацебо.При редких заболеваниях небольшие популяции пациентов и нежелание участвовать в рандомизированных исследованиях являются факторами, которые могут помешать достижению набора пациентов и достаточной статистической мощности в исследованиях, разработанных с традиционным контролем. При некоторых редких заболеваниях пациенты могут стремиться участвовать в исследовании нового исследуемого продукта, тем самым ограничивая количество пациентов, доступных для группы сравнения. В этой ситуации пациенты, оставшиеся в группе сравнения, могут сильно отличаться по демографическим характеристикам и клиническим проявлениям заболевания, что может привести к потенциальной систематической ошибке.

Кроме того, оцифровка медицинских данных позволила создать богатый ландшафт высококачественных медицинских баз данных. В сочетании с последними технологическими достижениями в области взаимодействия данных, теперь мы можем собирать настраиваемые наборы данных внешнего компаратора, которые содержат опыт лечения пациентов с характеристиками, которые точно повторяют характеристики исследуемых популяций. Эти индивидуализированные наборы данных компаратора обеспечивают эффективный подход в условиях клинических исследований, в которых раньше использовался бы только традиционный компаратор.

В этом втором сегменте нашей серии External Controls in Research Series, — виртуального собрания экспертов по вопросу о том, что, почему и как используются внешние компараторы в клинических исследованиях и постмаркетинговых исследованиях, мы исследуем некоторые примеры использования внешних средств контроля. успешно для регулирующих представлений.

Каковы примеры того, как регулирующие органы принимают данные, полученные в результате исследований с использованием внешних компараторов?

Эрика Кирш, MLIS, библиотекарь исследовательских служб

Согласно Hatswell et al.(2016), в период с 1999 по 2014 год EMA одобрило 44 показания без результатов рандомизированных контролируемых исследований, а FDA одобрило 60 показаний. Односторонние исследования, включающие группы внешнего контроля в качестве группы сравнения, становятся все более общепризнанным доказательством как при утверждении регулирующих органов, так и при оценке медицинских технологий (ОТЗ).

Показательным примером является недавно проведенное исследование Blincyto® (блинатумомаб, Amgen Inc.) в одной группе, в котором использовался внешний компаратор для демонстрации стандартных результатов лечения пациентов с Филадельфийской (Ph) -позитивной лейкемией (Rambaldi 2020).В то время как первоначально утвержденное показание в 2014 году было для Ph-отрицательного рецидивирующего B-клеточного предшественника или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза (ALL), ускоренное одобрение FDA в 2018 году и одобрение EMA 2019 привело к расширению маркировки, чтобы включить как Ph-положительную вариацию. (Pulte 2018). Группа внешнего исторического контроля была получена из обзоров медицинских карт пациентов, получивших стандартное лечение, и использовала взвешенный анализ данных на уровне пациентов для установления эффективности.

Bavencio® (авелумаб, Merck KGA и Pfizer Inc), антитело IgG1 к PD-L1, получило ускоренное одобрение FDA и условное одобрение EMA после сравнения с историческими контролями для лечения второй линии резистентной к платине местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномы ( mUC) (Баумфельд Андре 2019).В этом примере внешние средства контроля были взяты из комбинации электронной базы данных здравоохранения и немецкого онкологического реестра, чтобы установить естественную историю mUC.

Мы видим, что разработчики лекарств используют эти подходы для ускорения исследований, как подробно описано в вопросе интервью выше. Ниже приведены некоторые избранные примеры недавних разрешений FDA / EMA, в которых использовались внешние средства контроля при разработке исследований, представленных в качестве доказательства:

Некоторые общие темы возникают из обзора этой таблицы:

• Регулирующие органы с большей вероятностью согласятся использовать данные внешнего контроля, когда заболевание является редким и / или показанием для заболевания с высокой неудовлетворенной медицинской потребностью, поэтому неудивительно, что большинство этих разрешений / расширений этикеток предназначены для показания к онкологии.
• Внешний контроль поступил из самых разных источников: открытых исследований, исторических контролей из других рандомизированных исследований, а также других баз данных вторичной медицинской помощи и обзоров диаграмм. Это подтверждает общий принцип RWE, описанный в недавнем техническом документе Duke-Margolis (Mahendraratnam Lederer et al, 2019) — что данные должны быть « пригодными для использования » и что не существует « идеальной » базы данных для удовлетворения всех потребностей внешнего компаратора. ; Для решения конкретного вопроса исследования необходимо выбрать правильные данные.

Какие критические факторы следует учитывать при выборе оптимального источника (ов) данных для использования в качестве внешнего компаратора?

Ирен Косматос, магистр здравоохранения, старший специалист по исследованиям, Автоматизация аналитики баз данных

Некоторые критерии оценки групп внешнего сравнения более важны, чем другие, в зависимости от рассматриваемых данных. Доступные данные включают (1) контрольную группу или группу плацебо из исторических или текущих клинических испытаний и (2) RWD, которые отражают медицинский опыт определенной популяции.RWD включает в себя реестры заболеваний и продуктов (как установленные, так и предполагаемые) и регулярно собираемые медицинские данные, такие как EMR и страховые выплаты. Кроме того, для популяций, которым требуются специализированные клинические данные для идентификации (например, доказательства генетической мутации), могут потребоваться обзоры диаграмм, чтобы предоставить соответствующие элементы данных для внешней контрольной группы (ECA). Обзор критических факторов, которые следует учитывать при выборе подходящего (ых) источника (ов) данных для создания научно обоснованного ECA, представлен ниже.

Соображения при использовании исторического контроля из рандомизированных исследований

В идеале, внешние контрольные группы должны поступать из контрольной группы рандомизированных клинических испытаний (РКИ), которые отвечают следующим требованиям: (1) решают аналогичный вопрос исследования, (2) проводились в течение нескольких лет и (3) имеют аналогичные дизайн исследования и процесс сбора данных. Сходства и различия между историческими контролями и целевой популяцией клинических испытаний должны быть оценены, чтобы определить, подходят ли исторические контроли для решения вопроса исследования.Соответствующие факторы включают:

• Критерии заболевания — необходимо учитывать изменения диагностических критериев с течением времени.
• Критерии включения и исключения исследования — определить, были ли исключены важные подгруппы из потенциальной исторической контрольной группы. Были ли использованы разные пороги или пороги отсечки?
• Процесс сбора данных — необходимо учитывать частоту и время сбора важных переменных, таких как классификация воздействия и исход.Достаточная продолжительность наблюдения также может вызывать беспокойство.
• Определения клинических исходов — определить, адекватны ли измерения критических клинических конечных точек для использования в качестве сравнений с конечными точками клинических испытаний — например, достаточный уровень детализации, аналогичное кодирование для диагнозов. Если результаты, сообщаемые пациентом (PRO), важны для оценки, были ли они зафиксированы аналогичным образом?
• Определения ковариант — важно изучить важные переменные, необходимые для контроля искажения.Улавливает ли потенциальный набор контрольных данных важные коварианты с одинаковым уровнем детализации (например, сопутствующее употребление лекарств)?

Кроме того, другими факторами, которые влияют на пригодность исторической контрольной базы данных в качестве источника для группы сравнения в клиническом исследовании, являются:

• Дизайн клинического исследования — ECA обычно требуется для испытаний с одной группой (SAT), где он может быть неэтичным (например, опасные для жизни ситуации без альтернативных методов лечения) или нереалистичным (например.g., редкие заболевания) для включения пациентов в группу стандартной медицинской помощи (SOC). Выбор ECA для SAT обычно требует большей строгости, чем когда ECA будет служить дополнительной группой сравнения для традиционного исследования с существующими контролями.
• Размер окончательной популяции — после введения критериев исключения, имитирующих протокол клинического исследования, сколько пациентов по-прежнему соответствуют критериям предлагаемой ECA? Достаточно ли этого размера выборки для проверки вопроса исследования на основе дизайна исследования?
• Стандарт медицинской помощи — необходимо изучить систематические ошибки в типах и схемах лечения по показаниям для исследования в исторической контрольной популяции, e.g. отражает ли лечение реальный клинический опыт лечения пациентов, аналогичный тем, которые участвовали в клинических испытаниях, включая дозу и частоту воздействия.

Соображения при проектировании ECA с использованием реальных источников данных наблюдений

• Неполное установление данных — Информация в источниках данных наблюдений не исходит от помощи, «управляемой протоколом». Это отличается от сбора данных в исторических контрольных базах данных, где пациенты имеют заранее определенные точки встречи с врачами или другим медицинским персоналом для обеспечения регулярного наблюдения.Следовательно, существует возможность неполного сбора критически важной информации исследования в данных наблюдений, включая изменение воздействия (например, пациент SOC переключается на целевой препарат или добавляет его) или идентификацию результата (например, возникновение нежелательных явлений), что приводит к ошибочной классификации во время анализ.
• Качество данных — Процесс обеспечения / контроля качества данных, используемых для РКИ, которые часто становятся частью нормативных документов, имеет очень высокую степень строгости.Поддерживается регулярный надзор, чтобы гарантировать соблюдение спецификаций протокола и графиков посещений, а проверки контроля качества встроены в процесс сбора данных. Такой высокий уровень проверки, как правило, не связан с данными, не связанными с вмешательством, и может привести к смещению информации при проведении анализа.

Наконец, хотя характеристики пациентов могут отличаться между внешними данными, которые оцениваются как ECA, и целевой популяцией в клиническом исследовании, это не обязательно исключает данные в качестве источника для соответствующей группы внешнего контроля.С помощью аналитических методов корректировки (например, сопоставления оценок склонности по ключевым переменным, подгруппам или анализам чувствительности) внешний набор данных может быть скорректирован, чтобы уменьшить или даже устранить влияние искажения результатов. Однако исследователи должны осознавать, что количество ковариат, доступных для аналитической корректировки, будет ограничено количеством релевантных переменных, доступных как в данных клинических испытаний, так и в базе данных внешнего контроля.

Какие основные методы и технологии необходимы для выполнения плана исследования с привлечением внешнего контроля?

Аарон Бергер, исполнительный директор, исследования поздней стадии и реального мира

В предыдущем сегменте нашей серии статей мы рассмотрели важные факторы для выбора оптимального источника данных для идентификации любой или нескольких когорт внешних компараторов.В этом сегменте мы рассмотрим методы и технологии, необходимые для сборки подходящих наборов данных внешнего компаратора.

Когорты внешних компараторов часто собираются путем объединения ряда разрозненных источников данных, включая вторичные данные, собранные в ходе рутинного оказания медицинских услуг и выставления счетов плательщиками (например, административные аптеки и базы данных медицинских заявлений, электронные медицинские записи (EMR), лабораторные данные). Кроме того, объединенные данные из исторических контрольных групп завершенных рандомизированных клинических испытаний (РКИ) и регистров являются ценным источником для создания соответствующей когорты компараторов.Эти данные существуют в неоднородных форматах с разной степенью полноты и качества, особенно в случае данных EMR. Эта динамика представляет собой методологические проблемы, которые необходимо преодолеть путем глубокого понимания рассматриваемого набора данных для разработки внешнего управляющего рычага (ECA), и может потребоваться надежный анализ пробелов, который послужит основой для общей модели данных (CDM) от какие результаты нормативного уровня могут быть получены.

Специалисты по передовым методам и технологические архитектуры UBC являются ключом к интеграции и гармонизации данных.Получающийся в результате CDM обеспечивает совместимость разрозненных наборов данных и использует лучшие в своем классе функции деидентификации и сопоставления, соответствующие требованиям HIPAA, для поддержки лонгитюдной связи историй болезни. Это важные ингредиенты для повышения полноты и качества внешних компараторов.

Стандартизация данных в модель общих данных

Сборка разрозненных данных в CDM для обеспечения возможности анализа в качестве внешнего компаратора требует объединенного опыта специалистов по данным, эпидемиологов и специалистов по хранилищам данных.Поступающие данные нормализуются и отображаются в CDM на основе стандартных отраслевых моделей, таких как Модель табуляции данных исследований (SDTM) или Партнерство по наблюдению за медицинскими результатами (OMOP). Процесс стандартизации источников данных в CDM показан на рисунке ниже.

Связь данных

Создание внешнего компаратора может повлечь за собой связывание двух или более наборов данных. Этот сложный процесс требует технических знаний для облегчения высоконадежного управления идентификацией пациентов из этих нескольких источников данных в соответствии с требованиями HIPAA, не требующими обмена PHI.Этот процесс, который часто называют «токенизацией и связыванием», требует опыта в сложных областях, таких как байесовское вероятностное сопоставление, хеширование фильтра Блума и совместимое использование хэшированных полей PHI.

После того, как определены оптимальные данные для создания внешнего контроля, исследователи должны применить передовые методы, основанные на современной технологической платформе, которая оснащена для предоставления наборов данных, соответствующих назначению. Присоединяйтесь к нам в следующем сегменте, где мы рассмотрим важные аспекты статистического анализа исследований, связанных с внешними контролирующими органами.

Эпидемиологи, клиницисты и биостатисты UBC поддерживают разработку и внедрение модернизированных решений, которые позволяют получать доказательства безопасности и эффективности биофармацевтических продуктов. Для получения дополнительной информации свяжитесь с нашей командой здесь.

ССЫЛКИ

_{Баумфельд Андре Э, Рейнольдс Р., Каубель П., Азулай Л., Дрейер Н.А. Дизайн испытаний с использованием реальных данных: меняющийся ландшафт процесса утверждения регулирующими органами. Защита от фармакоэпидемиологических препаратов .2019. doi: 10.1002 / pds.4932}

_{Hatswell AJ, Baio G, Berlin JA, Irs A, Freemantle N. Нормативное одобрение фармацевтических препаратов без рандомизированного контролируемого исследования: анализ разрешений EMA и FDA 1999-2014. BMJ Открыть . 2016; 6 (6): e011666. DOI: 10.1136 / bmjopen-2016-011666}

_{Махендраратнам Ледерер, Н. и др. Определение пригодности реальных данных для использования и роли надежности. Центр политики в области здравоохранения Герцога-Марголиса. 26 сентября 2019 г.https://healthpolicy.duke.edu/publications/determining-real-world-datas-fitness-use-and-role-reliability. Дата обращения 3.11.2020.}

_{Pulte ED, Vallejo J, Przepiorka D, et al. Дополнительное одобрение FDA: Блинатумомаб для лечения рецидивирующего и рефрактерного В-клеточного предшественника острого лимфобластного лейкоза. Онколог . 2018; 23 (11): 1366-1371. DOI: 10.1634 / теонколог.2018-0179}

_{Rambaldi A, Ribera JM, Kantarjian HM, et al. Сравнение блинатумомаба со стандартом лечения взрослых пациентов с рецидивирующим / рефрактерным острым лимфобластным лейкозом, положительным по филадельфийской хромосоме-предшественнику. Рак . 2020; 126 (2): 304-310. DOI: 10.1002 / cncr.32558}

_{Seeger, JD, Kourney JD, Iannacone, MR et al. Методы для групп внешнего контроля для испытаний в одной группе или для долгосрочного неконтролируемого расширения до рандомизированных клинических испытаний . DOI: 10.1002 / pds.5141}

_{Торлунд К., Дрон Л., Парк Дж. Х., Миллс Дж. М. и др. Синтетические и внешние средства контроля в клинических испытаниях — Учебник для исследователей . Клиническая эпидемиология 2020: 12 457–467}

_{Бурку М., Дрейер Н.А., Франклин Дж. М. и др. Реальные свидетельства в поддержку принятия регуляторных решений в отношении лекарственных средств: соображения для внешних контролирующих органов. DOI: 10.1002 / pds.4975}

Локус контроля и ваша жизнь

Локус контроля относится к степени, в которой люди чувствуют, что они контролируют события, которые влияют на их жизнь.

Когда вы сталкиваетесь с проблемой в своей жизни, чувствуете ли вы, что контролируете результат? Или вы верите, что находитесь в руках внешних сил?

Если вы считаете, что контролируете происходящее, тогда у вас есть то, что психологи называют внутренним локусом контроля.Если вы считаете, что не контролируете происходящее и виноваты в этом внешние переменные, тогда у вас есть так называемый внешний локус контроля.

Ваш локус контроля может влиять не только на то, как вы реагируете на события, происходящие в вашей жизни, но и на вашу мотивацию к действию.

Если вы считаете, что ключи к своей судьбе держите в себе, вы с большей вероятностью примете меры, чтобы изменить свою ситуацию, когда это необходимо. С другой стороны, если вы считаете, что результат не в ваших руках, у вас меньше шансов добиться изменений.

Что такое локус контроля?

«Локус ориентации на контроль — это убеждение в том, зависят ли результаты наших действий от того, что мы делаем (ориентация на внутренний контроль) или от событий, находящихся вне нашего личного контроля (ориентация на внешний контроль)», — объяснил психолог Филип Зимбардо в своей книге «Психология ». и Жизнь .

В 1954 году психолог Джулиан Роттер предположил, что наше поведение контролируется наградами и наказаниями. Последствия наших действий помогли определить наши представления о вероятных результатах будущего поведения.

Наше ожидание определенных результатов влияет на наше поведение и отношение. Другими словами, человек с большей вероятностью будет преследовать цель, если он был вознагражден за аналогичные усилия в прошлом и считает, что он может повлиять на свои шансы на успех в будущем.

В 1966 году Роттер опубликовал шкалу, предназначенную для измерения и оценки внешнего и внутреннего локуса контроля. Шкала использует принудительный выбор между двумя альтернативами, требуя, чтобы респонденты выбирали только одну из двух возможностей для каждого элемента.

Хотя шкала широко использовалась, она также стала предметом значительной критики со стороны тех, кто считает, что локус контроля нельзя полностью понять или измерить с помощью такой упрощенной шкалы.

Внутренний и внешний локус контроля

Важно отметить, что локус контроля — это континуум. Ни у кого нет стопроцентного внешнего или внутреннего локуса контроля. Вместо этого большинство людей находится где-то в континууме между двумя крайностями.

Это характеристики людей с доминирующим внутренним или внешним локусом контроля.

Внутренний локус контроля

• С большей вероятностью берут на себя ответственность за свои действия

• Менее подвержен влиянию мнения других людей

• Часто лучше справляются с задачами, когда им разрешают работать в своем собственном темпе

• Обычно обладают сильным чувством самоэффективности

• Стараются упорно трудиться, чтобы добиться желаемого

• Чувствовать себя уверенно перед лицом вызовов

• Как правило, физически здоровее

• Сообщи, что становишься счастливее и независимее

• Часто добиваются большего успеха на рабочем месте

Внешний локус контроля

• Винить внешние силы в их обстоятельствах

• Часто кредит удачи или шанс на успех

• Не верю, что они могут изменить свою ситуацию собственными силами

• Часто чувствуют себя безнадежными или бессильными перед трудными ситуациями

• Более склонны к выученной беспомощности

Какую роль в вашей жизни играет ваш локус контроля?

Внутренний локус контроля часто используется как синоним «самоопределения» и «личной свободы воли».»Исследования показали, что у мужчин, как правило, более высокий внутренний локус контроля, чем у женщин, и что локус контроля имеет тенденцию становиться немного более внутренним по мере того, как люди становятся старше.

Эксперты обнаружили, что в целом люди с внутренним локусом контроля, как правило, лучше живут. Однако также важно помнить, что внутренний локус контроля не всегда равен «хорошему», а внешний локус контроля не всегда равен «плохому».

В некоторых контекстах наличие внешнего локуса контроля может быть хорошей вещью, особенно когда ситуация представляет угрозу для самооценки или действительно находится вне контроля человека.

Например, человек, проигравший спортивную игру, может чувствовать депрессию или тревогу, если у него есть сильный внутренний локус контроля. Если этот человек думает: «Я плохо занимаюсь спортом и недостаточно стараюсь», он может позволить потере повлиять на его самооценку и почувствовать стресс в будущих играх.

Однако, если этот человек во время таких ситуаций сосредоточится на внешнем («Нам не повезло, что нас встретили с такой сильной командой» или «Солнце было в моих глазах!»), Он, вероятно, будет чувствовать себя более расслабленным и менее напряженным.

Есть ли у вас внешний или внутренний локус контроля?

Где в континууме находится ваш локус контроля? Прочтите приведенные ниже утверждения и выберите набор, который лучше всего описывает ваш взгляд на жизнь.

Outlook 1

• Мне часто кажется, что я мало контролирую свою жизнь и то, что со мной происходит.
• Люди редко получают то, что заслуживают.
• Не стоит ставить цели или строить планы, потому что может произойти слишком много вещей, которые находятся вне моего контроля.
• Жизнь — это азартная игра.
• Люди мало влияют на события в мире.

Если приведенные выше утверждения лучше всего отражают ваш взгляд на жизнь, то вы, вероятно, имеете внешний локус контроля.

Outlook 2

• Если вы будете много работать и посвятить себя цели, вы сможете достичь всего.
• Не существует таких вещей, как судьба или судьба.
• Если вы усердно учитесь и хорошо подготовлены, вы можете хорошо сдавать экзамены.
• Удача не имеет ничего общего с успехом; в основном это вопрос самоотверженности и усилий.
• В конечном итоге люди стремятся получить в жизни то, чего они заслуживают.

Если приведенные выше утверждения лучше всего отражают ваш взгляд на жизнь, то, скорее всего, у вас есть внутренний локус контроля.

Слово от Verywell

Ваш локус контроля может оказать серьезное влияние на вашу жизнь, от того, как вы справляетесь со стрессом, до вашей мотивации взять на себя ответственность за свою жизнь.

Во многих случаях наличие внутреннего локуса контроля может быть хорошим делом. Это означает, что вы верите, что ваши действия имеют влияние.

Если вы склонны иметь больше внешнего локуса контроля, возможно, вам будет полезно начать активно пытаться изменить свой взгляд на ситуации и события.

Вместо того, чтобы рассматривать себя просто как пассивного наблюдателя, захваченного жизненным потоком, подумайте о действиях, которые вы можете предпринять, которые повлияют на результат.

Контроль процесса: внутренний и внешний

В этом месяце мы рассмотрим некоторые типы средств контроля, которые часто используются в молекулярных диагностических анализах — как их разновидности, так и их применение. Контроли по своей природе представляют собой материалы или реакции, включенные или добавленные в реакцию или одну из группы реакций, которые должны обеспечивать заранее определенный результат. Когда ожидаемый результат для контроля получен, аспект или аспекты теста подтверждаются как работающие в рамках некоторой спецификации; что еще более важно, когда элемент управления не дает ожидаемого результата, это означает, что рассматриваемый тест не соответствует ожидаемым характеристикам.Благодаря грамотному использованию нескольких типов контроля, лаборант может не только подтвердить правильность выполнения теста, но и в случае неудачи теста быстро определить, какой из многих возможных шагов не был выполнен правильно. Такая информация неоценима при поиске и устранении неисправностей, чтобы определить основную причину (ы) сбоя анализа и предпринять корректирующие действия для восстановления надлежащей работы.

При рассмотрении элементов управления важно точно изучить, какие шаги процесса MDx они оценивают, а какие нет.Невыполнение этого требования может привести к ошибочным выводам относительно значения очевидного прохождения (или неудачи) контроля. Эмпирическое правило состоит в том, что контрольный материал, который наиболее близко соответствует реальной цели по всем характеристикам, даст наиболее полную проверку. Любые различия между природой или форматом контрольного материала и реальной целью анализа следует рассматривать как потенциальные места, где контроль может дать ложные результаты, если различия не учитываются сознательно.

Различные методы и платформы анализа могут иметь разные типы контроля.Для простоты давайте начнем с рассмотрения случая гипотетической количественной реакции ПЦР в реальном времени на вирусную мишень. Большинство средств контроля, которые мы рассмотрим в этом контексте, можно распространить на другие типы и платформы анализов; мы продолжим это с помощью нескольких других примеров для конкретных платформ или анализов.

Отрицательные контроли. Вероятно, самые простые для получения и интерпретации, как следует из названия, они представляют собой образец, который не содержит мишень для анализа и который должен обеспечивать отрицательный сигнал / отсутствие сигнала амплификации.Простейшими примерами являются использование dH ₂ O в качестве шаблона реакции ПЦР; при использовании в такой форме после экстракции образца его лучше всего рассматривать как «отрицательный контроль амплификации». Ожидаемый отрицательный результат здесь демонстрирует отсутствие загрязнения или ложного усиления, возникающих в результате основного «мастер-микса» ПЦР. Однако более информативный отрицательный контроль будет состоять из матрицы истинного холостого образца, обработанной методом экстракции образца, параллельно с исследуемыми образцами.Ожидаемый отрицательный результат здесь также поможет подтвердить для рассматриваемого тестового прогона, что загрязнение или ложное усиление не возникает из-за чего-то в матрице образца или возникает во время процесса экстракции. Еще более полный (но несколько более сложный для получения и проверки) отрицательный контроль может состоять из целевого отрицательного образца культуры ткани человека, обработанного путем экстракции. Хотя это добавило бы уверенности в том, что эндогенные нуклеиновые кислоты хозяина (человека) не вызывают неожиданных положительных сигналов, можно разумно утверждать, что это не должно быть переменным признаком, и если отрицательность анализа в присутствии ДНК хозяина была эффективно показана при первоначальной валидации анализа, это не требует повторного подтверждения при каждом запуске анализа.Любой из этих двух последних вариантов лучше всего рассматривать как «отрицательный контроль процесса». Обратите внимание, что некоторые анализы могут использовать как отрицательный контроль амплификации, так и отрицательный контроль процесса; это позволит практически сразу идентифицировать загрязнения на стадии экстракции.

Положительный контроль. Они представлены в более широком диапазоне форм, чем отрицательные контроли. В контексте нашего текущего примера, начиная с элементов управления, оценивающих наименьшее количество шагов в анализе, до тех, которые оценивают наибольшее количество шагов, они могут включать:

Внутренний контроль. Чаще всего они представлены в форме заранее определенной матрицы и подходящих праймеров (и зонда в нашей настоящей модели), которые включены в «мастер-микс» для всех реакций. По необходимости для этого требуется система анализа, способная к мультиплексированию, по крайней мере, до уровня двух мишеней (мишень анализа и внутренний контроль). Хотя при разработке и валидации анализа необходимо проявлять осторожность, чтобы гарантировать, что такой контроль не приведет к значительному снижению чувствительности анализа к его мишени, и что праймеры, специфичные для внутреннего контроля, каким-либо образом не приведут к ложным ложноположительным результатам для мишени анализа. , внутренний контроль может быть одним из самых полезных доступных средств контроля.Положительный сигнал внутреннего контроля не только демонстрирует правильную активность полимеразы, общих компонентов мастер-микса, соответствующие условия цикла и функцию детекторной системы; он также обладает уникальной способностью выделять специфическое для образца ингибирование ПЦР. В результате уноса любого из ряда потенциально разрушающих ПЦР веществ, таких как гем, хелатирующие агенты или SPS, во время экстракции, ингибирование ПЦР нередко встречается в клинических лабораториях и, если оно не проверено, может привести к ложноотрицательным результатам.Важность этой формы контроля невозможно переоценить, особенно если образцы определенных типов склонны к ингибированию (например, образцы стула).

Если мультиплексирование невозможно в используемой платформе, несколько менее полезной альтернативой внутреннему контролю является разделение тестируемого образца на парные аликвоты после экстракции, запуск одной в качестве теста образца и добавление шаблона положительного контроля ПЦР (см. Ниже ) в парную реакцию. Хотя при этом не удается оценить фактическую индивидуальную реакцию теста и возникает риск загрязнения матрицы, он все же сохраняет способность оценивать образец на предмет ингибирующих веществ из-за невозможности амплификации образца с добавлением.(Для этой функции также можно использовать набор шаблон / праймер / зонд, не идентичный целевому анализу, что позволяет избежать риска контаминации матрицы.)

Фактическое значение C _T (C _P ) внутреннего контроля (или парного родственника реакции) также может быть полезным. Значительное отклонение этого показателя от нормального значения в сторону более высоких значений может указывать на наличие неполного ингибирования в исследуемом образце или частичную потерю функции в анализе. Стоит отметить, что это может применяться к любому формату анализа в реальном времени, даже к тем, для которых основная цель является качественной по своей природе, и будет указывать на потерю предела обнаружения (LoD).

Положительные контроли ПЦР . Следующим уровнем выше в нашей примерной системе будет положительный контроль ПЦР, аналогичный нашему отрицательному контролю амплификации. Обычно он состоит из простого материала матрицы ДНК для мишени анализа, добавленного к его собственной специальной реакции ПЦР, запускаемой параллельно с клиническими образцами в тесте. Положительный результат теста в этой реакции подтверждает функцию не только общих компонентов мастер-микса, проверенных внутренним контролем, но также однозначно показывает функцию специфичных для мишени праймеров и зондов.Такие процессы, как добыча, не тестируются этой формой контроля.

Количественные стандарты . Чаще всего они представляют собой особый случай положительного контроля ПЦР и состоят из набора положительных контролей ПЦР с известными концентрациями. Взятые вместе, они образуют основу стандартной кривой, как описано в нашей предыдущей статье о количественных анализах. Иногда можно найти их сформулированные как интактные мишени для анализа (например, титрованный вирус в нашем текущем примере) в матрице образца; это позволяет им также служить в качестве контроля экстракции (см. ниже) и позволяет стандарту количественного анализа напрямую учитывать возможные вариации эффективности экстракции в диапазоне целевых концентраций.

Управление вытяжкой . Это стандартизированный образец реальной или точно смоделированной мишени для анализа. В нашем текущем случае теста на обнаружение вируса это может быть титрованный живой вирус; для более легкого в обращении заменителя его можно заменить химически инактивированным и стабилизированным вирусом. Еще одна вариация этого может существовать в виде специфичных для анализа нуклеиновых кислот-мишеней (не полных организмов), искусственно инкапсулированных в нечто подобное живому организму. Оба этих вида материалов доступны от коммерческих поставщиков стандартных материалов для анализа для многих общих целей анализа.Независимо от используемой точной формы, положительный контрольный сигнал экстракции подтверждает процессы экстракции и все последующие этапы (амплификация, обнаружение и т. Д.). В зависимости от того, как разработан рабочий процесс анализа, граница между контролем экстракции и контролем процесса может быть размыта, а функции — объединены.

Внешнее управление . Обычно в виде реальных, известных положительных (или отрицательных) клинических образцов, которые должны обрабатываться параллельно с исследуемыми образцами, внешние контроли представляют собой наиболее полный тип контроля, который можно использовать.Сложность их получения или использования заключается в термине «известные»; По сути, эти образцы должны быть надежно оценены с помощью альтернативного эталонного метода золотого стандарта. Доступность и простота такого альтернативного эталонного метода, а также надежность / однородность подходящего внешнего контрольного материала могут сильно различаться в зависимости от платформы и рассматриваемого типа анализа.

Выше представлены некоторые из наиболее часто встречающихся типов контроля в количественной ПЦР в реальном времени для обнаружения патогенов.Большинство этих типов контроля идентично существуют в других типах анализа и условиях с небольшими изменениями. Некоторые из наиболее распространенных других типов контролей, которые можно увидеть в альтернативных настройках анализа, включают:

Средства управления гибридизацией . В анализе с системой обнаружения на основе матрицы определенный меченый олигонуклеотид может быть включен в буфер для гибридизации. Этот контроль, дополняющий по порядку одно из пятен массива, позволяет оценивать этапы гибридизации, отмывки и обнаружения в анализе отдельно от всех предшествующих процессов, таких как экстракция и амплификация.

Контроли, специфичные для РНК . Внутренняя низкая химическая стабильность РНК и повсеместная природа РНКаз делают анализы на основе РНК особенно чувствительными к деградации матрицы, что приводит к ложноотрицательным результатам. Типы средств контроля, описанные выше, не могут определить, произошло ли такое разрушение образца до того, как образец был получен; для некоторых конкретных типов образцов РНК этот вопрос может быть оценен после экстракции с помощью инструментального анализа таких параметров, как RIN (число целостности РНК, выходит за рамки нашего настоящего исследования).Однако можно использовать другие контроли для подтверждения того, что все РНК, которые были неповрежденными на момент получения образца, успешно восстанавливаются и обнаруживаются. Они могут принимать форму средств контроля экстракции на основе РНК, средств контроля процесса на основе РНК и / или внешних средств контроля на основе РНК — просто аналогов РНК версий ДНК, описанных выше.

В общем контексте анализа на основе ОТ-ПЦР, где первым этапом после экстракции является обратная транскрипция РНК в ДНК, необязательно, чтобы все системные контроли были основаны на РНК, если хотя бы одна форма включенных контроль подтверждает шаг обратной транскрипции (RT).Из-за реальной возможности разложения контрольных материалов РНК и явных сбоев анализа некоторые разработчики анализов предпочитают использовать более стабильные контрольные материалы на основе ДНК для анализов ОТ-ПЦР. Это упрощает обращение с набором для анализа и условия хранения и позволяет избежать ложных сбоев контроля. Как минимум, по крайней мере один контроль на основе РНК (контроль экстракции, контроль процесса или контроль амплификации) необходим для подтверждения выполнения этапа RT и, возможно, предшествующих этапов в зависимости от формы контроля.Формулировка этого контроля РНК связана с тем, где его можно использовать. Например, виды РНК с транскриптом in vitro могут быть хорошим положительным контролем амплификации при ОТ-ПЦР при добавлении к образцам после экстракции (или, по крайней мере, после этапов экстракции, предназначенных для инактивации РНКаз, обычно на начальной стадии лизиса). Добавление тех же «голых» видов РНК к необработанным образцам перед экстракцией было бы плохим контролем, так как они, вероятно, быстро разлагаются. Однако инкапсидированные РНК или живые или инактивированные РНК (такие как РНК бактериофага) могут быть добавлены непосредственно к необработанным образцам и служить в качестве контроля экстракции или процесса.

Управление последовательностью . Для таких анализов, как анализ генетического полиморфизма (SNP), обычно используются контрольные шаблоны для каждого из проанализированных генотипов, чтобы обеспечить соответствующую классификацию и различение очень похожих мишеней.

Выше были обобщены (и, надеюсь, объяснены возможности) некоторые из наиболее распространенных форм контроля молекулярного анализа. Для данного конкретного анализа или платформы могут быть варианты или конкретные дополнения к типам, обсуждаемым здесь, но во всех случаях понимание точной природы контроля — что он тестирует и что предполагает — поможет в оценке его результатов.Читателям, которых заинтересовала эта тема и которые ищут более техническое и подробное обсуждение средств контроля MDx с нормативной точки зрения, рекомендуется ознакомиться с руководящими принципами CLSI, относящимися к интересующему классу анализа.

Джон Брунштейн, доктор философии, член редакционного консультативного совета MLO , является президентом и руководителем гражданского общества PathoID, Inc., базирующейся в Британской Колумбии. клинические испытания

Реферат

Цель

В клинических испытаниях сравниваются результаты пациентов, получавших исследуемое лечение, с препаратами сравнения, взятыми из того же источника.Эти внутренние средства контроля отсутствуют в исследованиях с одной группой и в долгосрочных расширенных (LTE) исследованиях, включая только группу лечения. Затем для оценки безопасности или эффективности требуется группа внешнего контроля, полученная из других условий.

Методы

Мы представляем примеры внешних контрольных групп, которые демонстрируют некоторые из возникающих проблем и дают рекомендации по их решению путем тщательной оценки пригодности источника данных для использования, разработки и этапов анализа.

Результаты

Критерии включения и исключения, а также контекст, которые формируют исследуемую популяцию, могут привести к тому, что пациенты, включенные в исследование, будут иметь клинические характеристики, отличные от тех, которые присутствуют во внешней группе сравнения. Если эти различия влияют на риск исходов, то сравнение наступления исходов будет затруднено. Кроме того, пациенты, которые продолжают курс LTE, могут отличаться от пациентов, первоначально участвующих в исследовании, из-за эффектов лечения. Применение соответствующих методов необходимо для того, чтобы сделать обоснованные выводы о наличии таких эффектов обработки или отбора.

Показатели результата в испытании можно установить и определить иначе, чем во внешней группе сравнения. Различия в чувствительности и специфичности для идентификации или измерения результатов исследования приводят к искажению информации, которое также может сделать выводы недействительными.

Заключение

Этот обзор концентрируется на угрозах допустимому использованию внешних контрольных групп как в сценариях одиночных испытаний, так и в LTE рандомизированных контролируемых испытаний, а также на методологических подходах к их снижению.

Ключевые слова: внешний контроль, долгосрочное продление (LTE), фармакоэпидемиология, данные из реального мира (RWD), одноранговое рандомизированное контролируемое исследование

1. ИСТОРИЯ ВОПРОСА

Клинический опыт пациентов и их результаты чрезвычайно сложны и разнообразны, что делает определение эффекта от любого лечения непросто.
1
Структура, навязанная рандомизированным контролируемым исследованием (РКИ) в отношении ухода за пациентами, облегчает выводы об эффектах лечения,
2
,
3
,
4
потому что он включает внутреннюю группу сравнения (обычно плацебо или альтернативное активное лечение), чтобы показать, какой была бы реакция пациента без исследуемого лечения.Эта группа внутреннего контроля одновременно отбирается из того же источника, что и группа лечения, и создает эталон возникновения ожидаемого результата, с которым сравниваются леченные пациенты. В условиях исследования с одной группой, когда все пациенты получают лечение, или в рамках долгосрочного (обычно открытого) расширения РКИ, где участникам предоставляется возможность продолжить экспериментальное лечение (или переключиться на него с компаратор) встроенной контрольной группы нет.
5
,
6
,
7
В онкологии и лечении редких заболеваний часто проводятся одноразовые исследования из-за нежелания использовать плацебо и / или доступную популяцию пациентов, что ограничивает размер выборки для сравнительного исследования.Неконтролируемое длительное продление РКИ также может быть необходимо из-за того, что может считаться неэтичным долгосрочным использованием плацебо или прекращением эффективного лечения. Кроме того, вероятность того, что любой зарегистрированный пациент может в конечном итоге получить исследуемое лечение в LTE, может стать стимулом для пациентов и исследователей к участию. В случае одноэтапных исследований или неконтролируемой LTE использование внешней контрольной группы может стать необходимым для оценки безопасности или эффективности путем предоставления фоновых показателей исходов, которые можно надлежащим образом сравнить с таковыми для исследуемого лечения таким образом, чтобы это информировало принятие решений. для регулирующих органов, поставщиков и пациентов.В отличие от группы внутреннего контроля, составленной из той же популяции, группа внешнего контроля представляет собой группу пациентов, не участвующих в исследовании, с аналогичной тяжестью заболевания (при уравновешивании), но получивших другое лечение. Группой внешнего контроля могут быть пациенты, получавшие ранее лечение (исторический контроль), или пациенты, лечившиеся одновременно, но в других условиях.
6
Объединенный LTE нескольких исследований тегасерода (Breakout Box # 1) служит, чтобы проиллюстрировать, как может возникнуть потребность во внешней контрольной группе и неопределенность, которая возникает без таких компараторов.

Потенциальные источники данных для внешних групп сравнения включают другие испытания, исторические или современные, или данные из реального мира (RWD). Источники RWD на уровне пациента могут включать определяемые протоколом реестры (заболевания, продукты или географические / институциональные) и регулярно собираемые административные данные о здравоохранении, такие как базы данных, полученные из электронных медицинских карт (EMR), заявлений о медицинском страховании и связей, включающих несколько таких источников (например, заявления или EMR, связанные со свидетельствами о смерти или реестром рака).8
Каждый из этих источников данных, хотя и потенциально полезен, должен учитывать как предвзятость отбора, так и предвзятость информации, чтобы служить основой для проведения достоверных сравнений и получения реальных свидетельств (RWE).

Родственный термин «синтетический контроль» иногда используется взаимозаменяемо с внешними контрольными группами, например, в социальных науках.
9
или исследования влияния вакцин на популяцию.
10
Эти методы создают индивидуальные компараторы для каждого члена целевой группы (например, получателей лечения в РКИ) как средневзвешенное значение всех потенциальных членов группы сравнения, которое лучше всего соответствует характеристикам целевой группы.11
Другое определение синтетических средств контроля включает в себя создание данных для имитационных исследований, основанных на фактических данных.
12
Из-за потенциальной путаницы в этих случаях использования и того факта, что данные частично сфабрикованы, в этой статье используется термин группа внешнего контроля.

2. СРАВНИТЕЛЬНОСТЬ КОГОРТОВ

2.1. Ошибка отбора

Идентификация пациентов, которые составили бы подходящую внешнюю группу сравнения, непростая задача, и это особенно верно для группы сравнения, не получавшей лечения.14
Характеристики пациентов, которые участвуют в исследовании, могут значительно отличаться от характеристик пациентов, соответствующих критериям исследования, во внешнем источнике данных и могут приводить к различиям в частоте результатов в двух группах. Структура принципов, которая может быть использована в качестве основы для оценки пригодности потенциального сравнения, включает оценку предложенного источника данных по трем категориям переменных, используемых для получения показателей воздействия: воздействие, исход и другие пациенты или медицинская помощь. характеристики (ковариаты).Причинно-следственная структура среди этих переменных и влияние на них обусловливания посредством дизайна или анализа исследования могут создавать ряд систематических ошибок, которые можно назвать систематической ошибкой отбора.
15
Позже в этой статье мы вернемся к оценке воздействия и результатов, сосредоточив внимание на сходстве характеристик пациентов. В таблице представлены сильные стороны и ограничения, связанные с каждым из источников данных, которые могут быть рассмотрены для внешней группы сравнения.

ТАБЛИЦА 1

Избранные сильные стороны и ограничения источников данных для внешних групп сравнения
16

Коммутационная коробка №1.

Как неконтролируемое исследование LTE без внешней группы сравнения привело к неопределенности
13

Тегасерод, агонист рецепторов 5HT ₄ , эффективен для лечения синдрома раздраженного кишечника и одобрен для этого показания у женщин в возрасте до 65 лет. Первоначально представленный в 2002 году тегасерод был впоследствии отменен из-за сигнала сердечно-сосудистой безопасности (2007) и повторно — выведен на рынок США в 2019 году. Большинство исследований, в которых оценивалась сердечно-сосудистая безопасность тегасерода, были краткосрочными, но семь РКИ предоставили LTE краткосрочного наблюдения среди 3289 пациентов, получавших тегасерод.Эти исследования LTE обеспечили в среднем 227,3 дня наблюдения по сравнению с 56,8 днями в контролируемой части. Во время этого дополнительного наблюдения за LTE было 4 сердечно-сосудистых события (3 коронарной ишемии и 1 инсульт). Коронарные ишемические события произошли на 122, 197 и 322-й день после LTE, а инсульт произошел на 168-й день. Хотя показатель заболеваемости может быть рассчитан с использованием этих событий и человеко-времени, которое им способствовало, подходящее сравнение заболеваемости оставалось неуловимым.

Используемые внешние органы управления: Нет.

Влияние на принятие решений: неопределенно.

Эффект отбора пациентов и его последствия с точки зрения как обобщаемости (насколько изучаемые пациенты похожи на другие популяции, например, наблюдаемые на практике), так и внутренней валидности (насколько хорошо в исследовании рассматриваются альтернативные объяснения наблюдаемого эффекта, частично проистекающие из сходства характеристик между группами, получавшими лечение, и группами сравнения) поддается оценке в той степени, в которой приведенные в таблице характеристики пациентов отражают соответствующие различия.Группа внешнего сравнения должна применять аналогичные критерии отбора для участников, чтобы походить на группу, получавшую однократную или ЛТЭ, в отношении возраста, пола, клинической степени тяжести и сопутствующих заболеваний пациента. Зеркальное отображение процесса отбора испытания приведет к получению внешней группы сравнения, которая имеет общие характеристики с группой лечения, но различия могут сохраняться из-за неадекватной специфичности. В примере с блинатумомабом (блок № 2) одинаковый критерий возраста 18 лет и старше применялся как к участникам испытания, так и к внешним компараторам, однако участники испытания, как правило, были старше (в среднем 41 год, из которых 28% были старше 55 лет). ), чем члены группы внешнего сравнения (в среднем 38 лет, 10% — 55+ лет).Поскольку результаты исследования включали смертность, дисбаланс по возрасту может затруднить сравнение (поскольку он является предиктором смертности), если не будет сделана соответствующая корректировка. Таким образом, наличия схожих критериев отбора может быть недостаточно для уравновешивания сравниваемых групп по характеристикам пациентов, которые могут повлиять на результаты, поэтому может быть полезен метод, позволяющий уравновешивать несколько переменных одновременно (например, баллы предрасположенности).

Характеристики пациентов, явно указанные в качестве критериев для включения или исключения, могут быть сведены в таблицу, чтобы показать сопоставимость между участниками испытания и группой внешнего сравнения.Однако некоторые критерии выбора могут оказаться невозможными для реализации таким же образом во внешней группе сравнения. Существующие источники данных, из которых отбираются группы внешнего сравнения, могут не отражать критерии отбора для конкретного исследования таким же образом, или переменная может вообще не регистрироваться, если мера не является частью повседневной помощи (например, специализированные лабораторные исследования). Кроме того, некоторые критерии, не перечисленные в явном виде, могут быть частью процесса выбора, в том числе легкость доступа к клинической помощи, адекватная социальная поддержка, готовность участвовать в исследованиях, географические или страновые различия и диагноз, установленный врачом, все из которых факторы, которые могут повлиять на риск результатов исследования и привести к ошибкам, если их не устранить.

Настройка LTE связана с некоторыми дополнительными проблемами. Пациенты, включенные в исследование с одной группой, являются новыми пользователями, тогда как пациенты, участвующие в неконтролируемом LTE, являются «выжившими» после первоначального лечения; это пациенты, у которых улучшилось течение болезни или, по крайней мере, не было побочных эффектов, которые уменьшили их желание продолжать лечение. В LTE также могут появиться новые пользователи, поскольку пациенты, которые были отнесены к группе сравнения (плацебо или другой), обычно переходят на лечение LTE.Это вносит дополнительный источник сложности, поскольку новые пользователи могут столкнуться с большим количеством неблагоприятных событий, чем продолжающие лечение LTE. Эти проблемы проектирования часто можно решить, следуя некоторым основным принципам проектирования, изложенным в другом месте.
17

2.2. Устранение систематической ошибки отбора

Сохраняющиеся различия в характеристиках пациентов в участниках клинического исследования и в группе внешнего сравнения необходимо будет устранить для достижения баланса характеристик, которые могут быть прогностическими для результатов исследования.Могут применяться стандартные методы наблюдательного исследования, включая ограничение, стратификацию, сопоставление, моделирование и взвешивание. Чтобы сопоставить внешний контроль с участниками испытания, можно провести скрининг пула потенциальных участников и группы внешнего компаратора по индивидуальным характеристикам пациента (возраст, пол, сопутствующие заболевания и т. Д.), Чтобы найти пациентов, которые похожи. Однако такое исчерпывающее сопоставление часто невозможно, поскольку подходящие пациенты для сравнения, которые соответствуют всем характеристикам, могут не существовать даже в большом пуле кандидатов в компараторы (например, которые могут возникнуть из административных источников данных).Соответственно, одним из подходов, получивших широкое признание, является оценка склонности к воздействию, которую можно использовать различными способами (например, сопоставление) для преодоления этой проблемы с многомерностью. Участники исследования и подходящие пациенты из внешнего источника данных собираются в единый набор данных, который содержит переменные для каждой из характеристик и сопутствующих заболеваний, которые считаются важными для баланса, а также индикатор «воздействия», указывающий на то, пришел ли пациент из исследования или из внешнего источника. источник данных.Оценка склонности оценивается с использованием стандартных подходов логистической регрессии.
20
где переменная «результат» является источником данных (который является индикатором воздействия), а предикторы — набором переменных, которые необходимо сбалансировать по группам воздействия. Эта модель обеспечивает прогнозируемую вероятность попадания в исследуемую когорту относительно внешней когорты как функцию ковариат (оценка склонности). Этот показатель склонности можно использовать для сопоставления, взвешивания, корректировки или стратификации. В примере с блинатумомабом представлены два набора результатов: один основан на стратификации и стандартизации факторов риска, а другой подход, в котором применяется взвешивание по шкале предрасположенности (IPTW), дает очень похожие результаты.Стратификация позволила легко визуально оценить соответствующие сравнения между группами лечения в аналогичных группах пациентов (как определено переменными стратификации). Примерно через 1 год после публикации результатов внешней группы сравнения для блинатумомаба стали доступны результаты РКИ блинатумомаба.
21 год
и предоставили оценки эффекта, которые были довольно близки к оценкам из группы внешнего сравнения. Этот вывод проиллюстрировал, что подходящий вывод можно было сделать из результатов наблюдений, и предоставил пример того, как может быть применена внешняя группа сравнения.

Следует отметить, что любой методологический подход к корректировке смещения выборки или искажения зависит от наличия данных, чтобы полностью охватить факторы риска заболевания, которые не сбалансированы между группами сравнения. Таким образом, выбор таких факторов должен основываться на всеобъемлющих моделях, отражающих этиологию результатов исследования, пути того, как люди попали в ту или иную группу сравнения, и процессы, которые привели к получению используемых данных. Как отсутствие сбора данных, так и различия в методах сбора данных приведут к неполному уравновешиванию групп и могут создать предвзятые результаты.Это означает, что некоторые или многие источники RWD могут не подходить для формирования групп сравнения для данного долгосрочного расширенного исследования. Для проведения таких оценок критически важно всестороннее понимание ограничений каждого источника данных.

Возможность более широкого обмена данными клинических исследований на уровне пациентов, полученными в результате тысяч РКИ, может дать возможность лучше определить группы внешнего сравнения.
22
,
23
Независимо от того, получены ли данные из плацебо или группы лечения активным агентом в РКИ, обширные детали, зафиксированные в этих наборах данных, могут способствовать уменьшению выборки или искажения информации, особенно в сочетании с методами, описанными выше.Тем не менее, ограничения по-прежнему будут существовать даже с этими подробными источниками данных (например, часто ограниченная продолжительность воздействия лекарственного средства, несвоевременный характер данных РКИ или ограничительные критерии включения / исключения, используемые для каждого исследования), которые предполагают необходимость в множественные подходы к построению внешних контрольных групп.

Breakout # 3 иллюстрирует важность рассмотрения внешнего управления с самого начала или, по крайней мере, до появления сигнала, а также то, что может произойти без создания группы внешнего управления до того, как сигналы будут идентифицированы.Как только появляется сигнал, возникают дополнительные проблемы, которые может быть трудно преодолеть. Альтернативой является мониторинг и план по немедленному добавлению внешнего управления в случае появления сигнала. Хорошо продуманная группа внешнего контроля, заранее спланированная и согласованная с FDA, могла бы принести пользу за счет снижения неопределенности в отношении ожидаемой частоты SIB.

2.3. Информационная систематическая ошибка

Основным соображением при проектировании создания когорты внешнего сравнения, полученной из реальных источников данных, является уменьшение информационной систематической ошибки и количественная оценка потенциальной остающейся систематической ошибки в рамках анализа чувствительности, ограничений и обобщаемости результатов исследования.В связи с этим важно понимание практики установления и регистрации внешнего источника данных когорты для переменных воздействия, исходов и ковариат, чтобы определить, в какой степени практики аналогичны практикам участников испытаний, с которыми будут проводиться сравнения. . Стремление к схожести в степени и качестве сбора информации между внешним контролем и клиническим испытанием на этапе разработки может снизить систематическую ошибку. Следование этому прозрачному процессу соответствует критериям «взаимозаменяемости» между испытанием с одной группой или неконтролируемым LTE и внешней контрольной группой, предлагаемой для уменьшения искажения информации и проведения достоверного сравнения.25

2.4. Меры воздействия и продолжительность наблюдения

Хотя испытания обычно характеризуются хорошей приверженностью к рандомизированному назначению воздействия, решения о назначении лекарств и решения пациентов об использовании конкретного лекарства могут часто меняться по мере появления информации и альтернатив в реальной практике. Неправильная классификация воздействия в группе внешнего контроля может привести к смещению показателей воздействия либо в сторону нуля, либо от него.
26 год
Поэтому снижение вероятности ошибочной классификации облучения во внешних управляющих рычагах, собранных из RWD, является приоритетной задачей при проектировании.Рекомендуемый первый шаг — оценить рутинный уход за целевой группой пациентов в предлагаемом источнике внешней контрольной группы и оценить, насколько близко он соответствует клинической практике лечения, используемой в исследовательских центрах. Различия в стандартных методах лечения или формулярах в регионах или системах здравоохранения могут привести к неоднородности в разных местах. Для решения этой проблемы может потребоваться более одной контрольной группы, предоставив по крайней мере одну группу компараторов, которая демонстрирует меньшую неоднородность, и это следует заранее обсудить с регулирующими органами, если анализ должен быть частью официального нормативного документа.

Обеспечение сопоставимости воздействия может быть достигнуто с помощью технико-экономических обоснований, которые исследуют модели использования, такие как среднее / медианное значение и распределение непрерывного воздействия лечения для интересующих групп воздействия в целом, а также ограничиваются пациентами, которые соответствуют критериям отбора пробный образец, чтобы подтвердить, что исследование может достичь поставленной цели, прежде чем переходить к какой-либо оценке эффекта. Кроме того, есть несколько моментов, которые следует учитывать, чтобы уменьшить вероятность ошибочной классификации воздействия на RWD.
27
например, требование о более чем одной дозировке или рецепте, выписанном для сравнительного лечения, или определение воздействия на основе лечения, может снизить вероятность ошибочной классификации необлученных пациентов как облученных; и оценка размера оплаты наличными за лечение помимо страховых выплат по рецепту (дисконтные карты или без рецепта), которые не приводят к возникновению претензий для снижения вероятности ошибочной классификации облученных пациентов как необлученных.

Еще одним соображением является оценка продолжительности воздействия во внешнем компараторе, включая точность дат начала и окончания лечения. Адекватное наблюдение в группе внешнего компаратора с учетом ожидаемой частоты исходов может быть определено для сравнения с продолжительностью наблюдения в исследуемой популяции и получения оценки эффекта с подходящей статистической мощностью. Помимо продолжительности терапии, необходимо будет тщательно оценить приверженность к лечению, поскольку характеристики использования лекарств могут существенно различаться между пациентами исследования и пациентами из группы внешнего сравнения.Если исследование предназначено для оценки долгосрочной эффективности и мер безопасности, продолжительность последующего наблюдения будет критически важной особенностью дизайна как с точки зрения количества последующих наблюдений, так и с точки зрения достоверности регистрации воздействия с течением времени. Группа внешнего сравнения для неконтролируемого LTE может сгруппировать периоды воздействия таким образом, чтобы это соответствовало биологической вероятности эффектов. Определение экспозиции на основе намерения лечить будет трудно реализовать одинаково в группе исследования и внешнего контроля, и анализ должен учитывать это ограничение.При проведении сравнений исследований важно учитывать механизм действия, включая известные периоды индукции, прежде чем можно будет наблюдать эффект лечения (см. Рисунок). Что касается острых эффектов лечения, анализ результатов лечения может более точно соответствовать механизму воздействия. Результаты с увеличенными периодами ожидания могут быть более уместно проанализированы с использованием вариации намерения лечить. В этом контексте следует отметить, что необходимость использования ITT для сохранения рандомизации с риском ослабления наблюдаемого эффекта лечения из-за неправильной классификации воздействия не относится к планам наблюдения.Вместо этого можно рассмотреть возможность прекращения или переключения лечения (как при внешнем сравнении, так и при однократном лечении или группе LTE). Например, прекращение лечения может иметь особое значение при оценке безопасности лечения (если прекращение лечения вызвано нежелательным явлением). В сценариях не меньшей эффективности прекращение экспериментального лечения может привести к переходу на компаратор, что приведет к выравниванию частоты событий между двумя когортами. Такие информативные сценарии цензуры могут быть решены с помощью использования обратной вероятности цензурирования взвешивания (IPCW).28 год

Эффекты лечения могут варьироваться в зависимости от времени, прошедшего с начала лечения. Голубая линия указывает на постоянный риск нежелательных явлений после начала лечения, а оранжевая линия представляет собой постепенно увеличивающийся риск со временем с момента начала лечения. Темно-синие и розовые линии соответствуют рискам, которые высоки сразу после начала лечения и снижаются с течением времени [Цветную диаграмму можно посмотреть на сайте wileyonlinelibrary.com]

Breakout Box # 2.

Блинатумомаб и внешняя группа сравнения для исследования с одной группой
18
,
19

Gokbuget и его коллеги исследовали эффективность блинатумомаба в качестве лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у взрослых пациентов с рецидивирующим / рефрактерным (Р / Р) ОЛЛ, определяемых как пациенты с Ph-отрицательным В-предшественником ОЛЛ, у которых был ранний рецидив. (≤ 1 год) или рецидив, произошедший более чем через 1 год после лечения, когда спасительное лечение не помогло.Авторы использовали результаты 189 пациентов в одноранговом испытании блинатумомаба, проведенном в нескольких центрах по всей Европе и США в 2010-2014 гг., Для которых были зарегистрированы результаты полного ответа (CR) и общей выживаемости (OS). Для сравнения авторы использовали исторические данные за годы, предшествующие исследованию (1990-2013 гг.), По взрослым пациентам с R / R ALL, собранные шестью национальными исследовательскими группами и пятью крупными лечебными центрами, которые впоследствии участвовали в исследовании с одной группой.Эти исторические данные также включали результаты CR и OS для подгруппы пациентов.

Было использовано несколько подходов для устранения различий между пациентами в исторических данных и пациентами в клиническом исследовании. В качестве первого подхода к обеспечению сходства между участниками испытания и историческими контрольными группами, критерии отбора были применены к историческим контрольным объектам, которые были аналогичны критериям отбора для исследования с одной группой: (a) взрослые пациенты с Ph-отрицательными, B-предшественниками R / R ОЛЛ (b) возраст 15+ при первоначальном диагнозе ОЛЛ (c) начальный диагноз ОЛЛ 1990 г. или позже (d) отсутствие поражения ЦНС во время рецидива (e) отсутствие изолированного экстрамедуллярного рецидива (f) отсутствие предшествующего лечения блинатумомабом.Однако даже после применения этих критериев были отмечены существенные различия между клиническим испытанием и исторической контрольной группой. Группа исторического сравнения была моложе и имела более первичный рефрактерный ОЛЛ при меньшем использовании трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток и более длительном времени от первоначального диагноза. Эти оставшиеся различия были устранены с использованием двух различных аналитических подходов. Первый подход, стандартизация, проводился путем стратификации когорт по возрасту, трансплантации стволовых клеток и терапии спасения и повторного взвешивания исторической когорты для соответствия распределению этих слоев в когорте блинатумомаба.Второй подход заключался в разработке оценки склонности к воздействию, состоящей из восьми переменных, а затем использовании оценки склонности для повторного взвешивания групп с помощью взвешивания обратной вероятности лечения (IPTW). Подход стандартизации дал результаты, которые показали, что пациенты, получавшие блинатумомаб, имели более высокий CR и более длительную OS в целом и в каждой из подгрупп, определяемых важными прогностическими переменными. Сравнение, взвешенное по шкале предрасположенности, дало аналогичные результаты: пациенты, получавшие блинатумомаб, демонстрировали более высокий CR и более длительную выживаемость.

Добавление внешних контролей к исследованию с одной группой дало лучшее понимание результатов в отношении гетерогенности пациентов с R / R ALL и помогло поддержать предположения исследования с одной группой, в частности, нижний предел первичной конечной точки.

Используемые внешние элементы управления: данные реестра.

Влияние на принятие решений: одобрение на основе исследования и внешнего контроля для проверки предположения исследования.

Коммутационная коробка № 3.

Упущенная возможность: Отсутствие предварительно определенного внешнего компаратора для неконтролируемого длительного продления клинического исследования
24

Цель этого примера — представить ситуацию, в которой соответствующая группа внешнего контроля могла бы предоставить необходимый контекст для информирования о маркировке недавно утвержденного продукта.

Бродалумаб показан пациентам с бляшечным псориазом средней степени тяжести. Он связывается с рецептором IL-17. Во время разработки дизайн клинических испытаний включал плацебо-контролируемые периоды (12 недель), а затем сравнительные данные в течение 52 недель. За этим последовало долгосрочное неконтролируемое расширенное исследование. Данные фазы 3 продемонстрировали эффективность бродалумаба.

Суицидальные мысли и поведение (SIB) были нечастыми в рандомизированном плацебо-контролируемом 12-недельном периоде исследований псориаза.Не было событий ни в группах плацебо (N = 879), ни в группе устекинумаба (N = 613), и было одно событие (1/3066 = 0,03%) в группе бродалумаба (N = 3066). В 16-недельном испытании псориатического артрита установление SIB было изменено с опоры на события, сообщаемые исследователем и субъектом, на проспективное установление с использованием e-CSSRS (электронная версия Колумбийской шкалы оценки степени тяжести самоубийств). Несмотря на это изменение, результаты были аналогичны результатам исследований псориаза. В группе плацебо (N = 320) событий не было, по сравнению с одним событием в группе бродалумаба (1/639 = 0.2%).

После 52 недель наблюдения в исследованиях псориаза дисбаланс в SIB между группами лечения все еще не наблюдался. Было 3 события в группе устекинумаба (N = 613, 504 человеко-года, частота = 0,60 событий на 100 человеко-лет) и 7 событий в группе бродалумаба (N = 4019, 3546 человеко-лет, частота = 0,20 на 100 человеко-лет). человеко-лет). Семь случаев в группе бродалумаба включали 2 завершенных самоубийства, одно из которых было признано возможной непреднамеренной передозировкой.

Использование e-CSSRS, по-видимому, увеличивает предполагаемые риски при долгосрочном наблюдении за исследованиями псориаза.Частота 0,20 событий SIB на 100 человеко-лет через 52 недели (на основе 7 событий) в группе бродалумаба увеличилась в долгосрочном неконтролируемом последующем исследовании (34 события, N = 4464, 9162 человеко-года). , коэффициент = 0,37 на 100 человеко-лет). Было ли это увеличение напрямую связано с изменением способа установления событий или с фактическим увеличением ставки, определить невозможно.

Стремясь представить контекст на заседании консультативного комитета FDA, компания представила показатели SIB для нескольких других недавно одобренных методов лечения псориаза, показывая, что показатели попыток и завершенных самоубийств были одинаковыми для всех препаратов (с учетом вариабельности из-за небольшие размеры выборки).Напротив, FDA представило совокупные показатели самоубийств, совершенных 9 лекарствами от псориаза. Уровень завершенных самоубийств при приеме бродалумаба составил 57,5 ​​на 100 000 человеко-лет по сравнению с 14,5 для совокупной оценки, основанной на нескольких (но не всех) других препаратах.

Отдел психиатрических препаратов FDA рассмотрел данные и сделал несколько выводов, относящихся к потенциальной полезности группы внешнего контроля.

1. 12-недельные плацебо-контролируемые данные 3 фазы 3 исследований псориаза для бродалумаба не показали значительного повышения SIB для бродалумаба по сравнению с плацебо.

2. Не удалось сделать окончательных выводов о взаимосвязи между бродалумабом и повышением уровня SIB. Данные были сочтены недостаточными из-за отсутствия внутреннего контроля и отсутствия заранее определенного плана анализа, включая внешний контроль.

Одобрение бродалумаба FDA включало предупреждение для SIB, и неизвестно, привело бы ли использование одновременной группы внешнего контроля к другому результату.

Используемые внешние элементы управления: данные внешнего RCT.

Влияние на принятие решений: неопределенно.

Коммутационная коробка № 4.

Ограничения внешней группы сравнения
32

Недавний пример для рассмотрения — Selinexor KS ‐ 50039. Спонсор, Karyopharm, представил в рамках новой заявки на лекарство (NDA) группу внешнего контроля из данных EMR онкологии Flatiron Health, чтобы служить в качестве группы сравнения для исследования результатов общей выживаемости у пациентов с пента -‐ экспозицией. рефрактерная множественная миелома тройного класса.Обзор доказательств, проведенный FDA, подчеркнул необходимость сопоставимости популяций на исходном уровне; для данных Flatiron EMR это означало ограничение для пациентов, у которых исходные клинические прогностические переменные были измерены и доступны для анализа. Спонсор повторно проанализировал данные, сохранив только пациентов с полными данными. Первоначальный представленный анализ показал значительное преимущество по сравнению с согласованными данными внешнего контроля, однако после ограничения анализа пациентами с полными данными и корректировки основных исходных факторов и устранения бессмертной временной ошибки в определении воздействия размер выборки был невысоким. более длинный, достаточно большой для надежной оценки.

ТАБЛИЦА 3 Результаты из информационной книги Karyopharm FDA

* База данных Flatiron Health Analytic (FHAD).

** KCP ‐ 330‐012 (STORM) одностороннее испытание селинексора + дексаметазона.

Используемые внешние средства управления: данные ЭМИ онкологии.

Влияние на принятие решений: хорошо продуманный внешний контроль и своевременное участие в плане анализа с оценкой осуществимости могли бы помочь ситуации, уменьшив неопределенность в отношении ожидаемого наступления результата.

Полнота оценки воздействия, особенно в случае комбинированных схем в компараторах «стандарта медицинской помощи», должна быть задокументирована и может включать подтверждение преимуществ покрытия аптек на протяжении всего периода исследования и привязку на уровне пациента к нескольким источникам данных, когда возможно (например, заявления в амбулаторной аптеке, коды процедур для инфузионных / вводимых лекарств, медицинские записи о рецептах).Когда экспериментальное лекарство становится или становится доступным для внешней контрольной группы, определения воздействия компаратора должны будут учитывать потенциальный перекрест с экспериментальным воздействием или подвергать цензуре пациентов, когда это происходит, чтобы уменьшить ошибочную классификацию воздействия. Дистанционно регистрируемые показатели приверженности (например, дневник пациентов, интеллектуальные устройства), когда они доступны, могут еще больше снизить вероятность ошибочной классификации проспективно собранных исследований (например, текущих реестров болезней) и могут быть сопоставлены с более типичными данными клинических исследований.Некоторые особенности лечения, такие как новизна, стоимость, страховое покрытие, способ введения (например, инфузионный или пероральный), могут снизить вероятность неправильной классификации воздействия.

2,5. Показатели исхода и вероятность потери для последующего наблюдения

Смещение может возникнуть, если оценки результатов компараторов RWD систематически отличаются от оценок пациентов в испытании с точки зрения частоты измерения, метода установления или определений. Эти потенциальные различия важно как оценить, так и описать.Первичный результат исследования может диктовать, какие потенциальные источники данных подходят, и те, которые регулярно фиксируют результаты систематическим образом, могут быть предпочтительнее тех, которые этого не делают.

В случае онкологических испытаний с использованием когорт внешнего контроля на основе EHR, выживаемость без прогрессирования может быть оценена с более крупными, но не непреодолимыми проблемами при оценке общей выживаемости, даже в специализированных онкологических EMR.
29
Оценка результатов безопасности лечения кем-либо, кроме онколога, с меньшей вероятностью может быть идентифицирована в электронных медицинских записях онкологических клиник, чем в заявках, которые будут определять любые оплачиваемые события, включая госпитализации.Как правило, потеря возможности последующего наблюдения при RWD может вызывать беспокойство из-за изменений в регистрации пациента (заявлений) или в данных EHR из-за перехода к поставщику, который находится за пределами сети (например, направление к другому специалисту). учреждение или участие в РКИ), в то время как последующее наблюдение в исследовании или реестре не зависит от системы страхования или поставщика, но часто ограничивается моментом времени, который считается достаточным для оценки первичной конечной точки (которая, в свою очередь, может отличаться от конечной точки). необходимо для внешнего сравнительного исследования под рукой).Перед тем, как переходить к причинно-следственным выводам, рекомендуется проверка определений исходов в RWD, чтобы продемонстрировать ожидаемое влияние неправильной классификации исходов на оценки эффекта. Более того, при первоначальной оценке осуществимости оценки наличия и частоты оценок исходов уместны, чтобы понять, можно ли ожидать дифференцированного захвата результатов между группами исследования.

Оценка ковариат на основе RWD на исходном уровне во внешней контрольной группе потенциально может быть более полной, чем в группе клинических испытаний, особенно если источником данных являются утверждения и / или данные EHR, поскольку информация на основе RWD не будет ограничена на типичные вопросы CRF, задаваемые медсестрой или самоотчетом пациента, которые, как правило, связаны с серьезными или недавними событиями.В качестве альтернативы, если ожидаются особые проблемы с безопасностью, в клиническом испытании можно использовать более полный протокол установления, обеспечивающий более чувствительное и подробное определение результатов, чем RWD. Основными представляющими интерес ковариатами будут те, которые важны для выбора внешней когорты (т. Е. Для воспроизведения критериев включения / исключения для исследования) и / или для использования для корректировки потенциальных искажающих факторов, чтобы сбалансировать различия в исходном риске для клинические испытания и группы внешнего компаратора (например, для построения модели оценки предрасположенности).Необходимо будет оценить дополнительные ковариаты, которые могут быть важными факторами стратификации для первичного анализа или анализа чувствительности (например, прогностические маркеры / маркеры тяжести), а также их сопоставимость в измерениях. Ограничением источников RWD могут быть неизмеряемые ковариаты, связанные с риском исхода, такие как характеристики образа жизни (ожирение, курение и т. Д.), Которые могут смещать оценки относительно более отобранной и мотивированной популяции в РКИ. Важно отметить, что неверно классифицированные искажающие факторы и особенно неправильная классификация, которая является дифференцированной по группам сравнения, могут внести систематическую ошибку, а твердое понимание процессов генерации данных поможет выявить такие ошибки.Вероятностный анализ чувствительности, который предсказывает степень систематической ошибки при различных сценариях неправильной классификации, может использоваться для количественной оценки надежности результатов исследования.

2.6. Отсутствующие данные

В рамках оценки осуществимости для принятия решения о том, какие внешние источники данных будут соответствовать цели для создания соответствующей когорты компараторов для одного клинического исследования или клинического исследования LTE, характеристика частоты и полноты критически важных данных поля — важный шаг.Одна из основных проблем, которую необходимо решить, — это степень отсутствия в когорте внешнего контроля, особенно когда данные исходят из рутинной клинической практики. Первый шаг — понять, были ли (а) элементы данных собраны, но недоступны в наборе данных (например, продольная запись EMR, связывающая диагноз пациента, процедуры и коды лекарств из специализированной онкологической практики, может не отражать все исходные сопутствующие состояния / методы лечения. предоставляется другими медицинскими работниками, включая первичный медицинский персонал, хотя такая информация может быть извлечена из заметок с использованием инструментов машинного обучения или обработки естественного языка или в результате поиска связи с дополнительными данными, такими как ручной просмотр медицинских записей), (b) если они полностью отсутствуют случайным образом (MCAR), например, занятые врачи не записывали данные, или практика выпала из EMR, или (c) если они систематически отсутствуют (например, пациенты, которые обращаются за дополнительной помощью, часто чувствуют себя хуже, поэтому отсутствующие данные могут указывать на лучший прогноз или отсутствие данных могут быть результатом менее тщательного последующего наблюдения и указывать на более низкое качество помощи).30
Например, прогноз выживаемости не менее 4 месяцев в начале лечения, оцененный исследователями исследования среди пациентов с рецидивирующей рефрактерной множественной миеломой, который использовался в качестве одного из критериев включения в исследование селинексора (Breakout Box # 4), не может быть зафиксирован. в базе данных EMR, использованной для создания группы внешнего сравнения, что вызывает опасения по поводу различий в риске смертности между группами.

Оценка степени отсутствия, а затем степени, в которой она варьируется в зависимости от измеряемых факторов (например, регистрация сопутствующих заболеваний зависит от медицинского работника / центра или регистрация веса зависит от возраста пациента) важна в клинических испытаниях и в реальных данных и является первым шагом в понимании того, как управлять недостающими данными с помощью аналитических стратегий или на уровне дизайна путем выбора компаратора из исторических данных клинических испытаний.Также были исследованы подходы к работе с отсутствующими данными в данных EHR.
31 год

2.7. Полный анализ случая

Вариант управления недостающими данными — ограничить анализ пациентами без каких-либо недостающих данных, чтобы обеспечить прямую сопоставимость измеренных переменных в РКИ и группе внешнего компаратора. Этот метод может вносить систематическую ошибку в зависимости от причины отсутствия, а также к значительному сокращению размера выборки, что может привести к снижению внешней достоверности, отсутствию точности в оценке эффекта и, в конечном итоге, к неубедительным результатам.

2,8. Импутация

Альтернативный подход к ограничению пациентов с полным сбором данных, который может сохранить размер выборки и избежать систематической ошибки, если пропуск не является полностью случайным, заключается в удержании пациентов с минимальным уровнем полноты и вменении отсутствующих значений для создания большего набор данных, на котором можно запускать модели оценки эффекта. Обычная рекомендация для вменения — это метод множественного вменения, который является стандартной процедурой, доступной во многих статистических программных пакетах, при условии, что данные отсутствуют случайно (MAR).Пропущенные значения заменяются некоторой формой «прогнозируемого» значения, основанного на модели, но вносится случайная ошибка. Процесс повторяется несколько раз (от 5 до пропущенного числа%), чтобы уловить изменчивость, присущую процессу вменения. Эта изменчивость может повлиять не только на коэффициенты для переменных с отсутствующими данными, но и на все переменные, включенные в модель.
33
,
34
Единичное вменение имеет тенденцию к завышению уровня точности и не рекомендуется, особенно с данными из реального мира, которые, как ожидается, не будут соответствовать предположениям о полном случайном отсутствии данных (MCAR).35 год
Важно четко описать методы, используемые для вменения, чтобы облегчить тиражирование в других источниках данных.

3. ОБСУЖДЕНИЕ

Достоверность выводов, сделанных на основе одного исследования или неконтролируемого LTE, в значительной степени зависит от использования внешней контрольной группы таким образом, чтобы устранить как систематическую ошибку выбора, так и информационную ошибку, которая может иметь место.

Понимание процесса, который генерировал данные как в испытании, так и во внешнем управляющем плече, имеет решающее значение для прогнозирования наличия выборки и смещения информации.Это будет стимулировать выбор наиболее подходящих источников RWD и информировать фармакоэпидемиологический план и статистические методы, используемые для устранения таких предубеждений. По мере того, как инфраструктура для включения клинических испытаний становится все более рутинной интеграцией в обычные условия оказания медицинской помощи, ожидается, что качество RWD, возникающего в результате этих практик, повысится.

3.1. Рекомендации

Мы рекомендуем рассмотреть достоинства внешней контрольной группы (групп) для одиночных исследований или долгосрочного продления по сравнению с отсутствием контрольной группы по аспектам исследования, включая эффективность, этику, снижение неопределенности в принятии решений (путем предоставления соответствующая группа сравнения) и потенциальный ускоренный доступ к пациентам с неудовлетворенными потребностями.Кроме того, мы предлагаем начать с оценки подходящих источников данных, в которых ошибки могут быть устранены. Принятие обоснованного решения среди доступных источников данных (например, повторное использование исторических данных клинических испытаний, существующих реестров, тщательно отобранных интегрированных ЭУЗ) должно основываться на компромиссе между согласованностью и совместимостью сбора данных с клиническим исследованием по ключевым переменным (клиническое исследование). характеристики, воздействие и результаты) для решения конкретного вопроса исследования. Это облегчит решение вопросов, связанных как с отбором, так и с предвзятостью информации при сравнении.

Сосредоточение внимания на надежных методах фармакоэпидемиологии для уменьшения систематической ошибки при разработке группы внешнего сравнения как на этапе разработки, так и на этапе анализа, будет способствовать установлению причинно-следственных связей. В случае долгосрочного продления важно для того, чтобы делать выводы, характеризовать последующие действия нового пользователя во время перехода. Исследователи должны тщательно описать ограничения, связанные с сравнениями, включая возможность систематической ошибки, и попытаться количественно оценить систематическую ошибку, если это возможно.

В сценарии создания свидетельств для информирования о принятии регулирующих решений, например, дополнительной заявки на новое показание, рекомендуется обсудить план внешней группы сравнения с регулирующим органом на ранней стадии процесса.36
При отсутствии предшествующих исследований, которые можно было бы использовать в качестве справочных, по возможности проведите валидационные исследования, чтобы повысить уверенность в измерениях, полученных от источника RWD (конкретная представляющая интерес подгруппа) и РКИ.

Могут возникнуть ситуации, когда данные внешнего контроля немногочисленны, но все же полезны для обеспечения контекста при оценке безопасности или эффективности.

ДИЛЕММА МЕЖДУ ВНУТРЕННИМ И ВНЕШНИМ КОНТРОЛЕМ

Шестое измерение культуры в нашей модели касается значения, которое люди придают своей естественной среде.Пытается ли культура контролировать природу, доминировать над ней или подчиняться ей?

До пятнадцатого века в Европе природа рассматривалась как организм. Люди считали, что природа — окружающая среда — определяет, что люди должны делать, что природа контролирует их, а не наоборот. С эпохой Возрождения этот органический взгляд стал механистическим. Леонардо да Винчи изображал природу как машину; если вы сможете это сделать, тогда вы начнете понимать, что толчок в одном месте вызывает реакцию в другом.Так появилась идея о том, что природу можно контролировать. Это механистический взгляд на то, что окружающая среда — это нечто, что мы можем контролировать.

В культурах, в которых преобладает органический взгляд на природу, кажется, что люди направляют свои действия вовне, в сторону других. Они сосредоточены на окружающей среде, а не на себе. Это называется внешним контролем. Те люди, которые придерживаются механистического взгляда на природу, помимо веры в то, что человек может доминировать над окружающей средой, имеют склонность считать себя отправной точкой для определения любого образа действий.Это называется внутренним контролем, и на рис. 3.3 показана относительная ориентация ряда стран по этому параметру.

Рисунок 3.3: Относительная степень внутреннего и внешнего контроля для ряда выбранных стран

Основная проблема этой дилеммы состоит в том, чтобы связать внутренне контролируемую культуру технологического давления (продажи того, что мы можем сделать) с внешне контролируемым миром рыночной тяги. (делая то, что мы можем продать). Вот пример.

Renault планировала, чтобы одна из своих моделей «говорила» со своими покупателями.Компания наняла THT, чтобы выяснить, как машина должна разговаривать со своим водителем. Должен ли он сказать женским или мужским голосом: «Тебе нужно в ближайшее время заправить машину»? Следует использовать деловой тон или предупредительный тон? Ответ Renault был неожиданным: водители вообще не хотели, чтобы машина с ними разговаривала. Они не хотели, чтобы их «перехитрила» машина; водитель должен был быть умным, тот, кто все контролировал. Вместо того, чтобы заставлять машину сообщать им о низком уровне бензина, водители хотели получить прямой и простой доступ к информации, когда она им нужна.Цифровой датчик не отвечал этой потребности, потому что водителям было трудно читать и быстро обрабатывать информацию. Они предпочитали иметь простое визуальное представление о том, сколько газа осталось в баке. Этот вывод был подтвержден в исследовании, проведенном Volvo. По их словам: «Приборы в салоне Volvo спроектированы эргономично. Они привлекательны для глаз; у них также есть аналоговые циферблаты, а не цифровые дисплеи. Исследования убедили нас, что водители чувствуют себя более комфортно со знакомыми аналоговыми циферблатами, чем с цифровыми индикаторами. .«И Volvo, и Renault нашли правильный способ сообщить покупателям о состоянии топлива: с помощью визуального индикатора.

В более ранних публикациях мы предположили, что наиболее серьезное напряжение, с которым сталкиваются маркетологи, — это дилемма между ориентацией на внутренний или внешний мир. Этот антагонизм становится еще более очевидным, если ваша организация предлагает свои продукты или услуги в международном контексте. Совершенно очевидно, что эта ориентация на контроль или локус контроля определяется культурой.И, очевидно, решение лежит в связи с этим антагонизмом.

В исследовании THT мы попросили более 60 000 деловых людей выбрать одно из следующих предложений:

1. То, что происходит со мной, — это мои собственные дела.

2. Мне часто кажется, что я не могу контролировать то, что происходит в моей жизни.

Давайте посмотрим на результаты по национальностям. Соответственно, 88% израильтян, 86% норвежцев, 82% американцев и, да, 76% французов выбрали ответ «а.«С другой стороны — контролируемые извне, которые исходят из внешнего мира, — мы обнаруживаем, что 67% венесуэльцев и 61% китайцев говорят, что ответ« b »применим к ним больше, чем ответ« а »( Относительные ориентации, показанные на рис. 3.3, основаны на нашей шкале внутреннего и внешнего измерения, которая рассчитывается на основе целого ряда вопросов, аналогичных приведенным выше.)

Недооценка этих культурных ориентаций может вызвать проблемы при продаже продуктов в культурах, которые маркетологи не понимают.Давайте посмотрим на один пример.

Американцы, кажется, хотят, чтобы все было под их контролем: их жизни, их дети, их партнеры, их тела, их банковские счета, даже международная политика. Французская компания Danone, которая сама тоже «контролирует», увидела, к чему приводит недооценка этой ориентации. Их очень дорогая реклама французского сыра в США никак не повлияла на покупательское поведение. В своей кампании Danone подчеркнула восхитительный запах и чувственность сыра, показав, как женские пальцы ласкают и щипают его.Во Франции это обычная практика, когда определяют зрелость сыра и проверяют, есть ли в нем «жизнь». Сыру позволяют созреть вне холодильника, часто до тех пор, пока он не станет жидким. И наоборот, для большинства американцев сыр ассоциируется в основном с чизбургером, его заворачивают в полиэтилен и хранят в холодильнике. Сыр съедобен только в том случае, если он пастеризован и очень «мертвый». Реклама Danone выглядела неприятной, и это было ужасно для продаж. В конце концов, компания Danone запустила кампанию, в рамках которой один и тот же сыр рекомендовали как полезный прямо из холодильника, считали хорошо упакованным и тщательно проверяли.

Но разве маркетинг по самой своей природе не является просто предвосхищением потребностей и желаний клиента? В конце концов, клиент — король. Нисколько! Сосредоточиться исключительно на клиентах за счет собственных ценностей — это очень неэффективно. Сотрудники таких организаций, как Ritz-Carlton Hotels, это понимают. Вместо «Извините, это невозможно» они скажут: «Я посмотрю, что я могу для вас сделать». Их учили никогда не говорить «нет», но и никогда не отвечать безоговорочным «да».

Фонс останавливался в отеле Ritz-Carlton в Неаполе, Флорида. Его семья опоздала на пляж и заметила, что все кресла были заняты. Фонс поговорил с охранником отеля на пляже, который сказал, что это вполне нормально в то время дня. «Но мы только что прибыли из Нидерландов, где мало солнца, — сразу же ответил Фонс, — и мы действительно хотели бы посидеть на улице». Сотрудник сказал, что других стульев нет, но попросил их подождать. Через пять минут он вернулся вместе с двумя коллегами и роскошными креслами из холла гостиницы.Их привезли на пляж, и семья Фонса смогла посидеть в прекрасном месте рядом с морем.

Но мы не можем сделать вывод, что сотрудникам промыли мозги, говоря, что «клиент всегда на первом месте». Очевидный вывод с этой точки зрения состоит в том, что персонал автоматически занимает второе место. Это касается согласования двух ориентаций, которые объединены в качественные отношения. С одной стороны, это требования заказчика; они платят за услугу.С другой стороны, есть забота о персонале; люди отдают организации большую часть своей жизни. Как организация, вы ничего не можете требовать, если не будете хорошо заботиться о своих людях, и это относится и к вашим клиентам. Ritz-Carlton говорит о суровой любви: «где дамы и господа служат дамам и джентльменам». Качественные отношения требуют и заботы. Чем больше вы отдаете своим людям и клиентам, тем требовательнее становитесь. Если, с одной стороны, возникает дилемма, преобладает слишком много внимания без взаимных требований, и клиент, и сотрудник уйдут.И если не требовать ухода, результат будет таким же. Идея «клиент как король» привела к появлению ряда избалованных клиентов, в результате чего сотрудники не хотят удовлетворять их требования. В идеальной ситуации о клиенте нужно хорошо заботиться, но таким образом, чтобы вы могли потребовать что-то взамен. Таким образом объединяются внутренняя и внешняя ориентации.

Ориентация на клиента в Китае и США

В культурной среде, где много внимания уделяется внешним силам, компании очень заинтересованы в том, чтобы узнать, чего хотят клиенты.Производители делают все возможное, чтобы создавать или разрабатывать продукты, которые удовлетворяют потребности потребителей. В результате недавних экономических реформ на китайские компании возложили ответственность за свои собственные прибыли или убытки, и это сделало их еще более ориентированными на потребителя. Например, многие китайские производители сейчас проводят исследования и разработки в тесном сотрудничестве с клиентами. Западным производителям, желающим продавать на китайском рынке, также необходимо будет внимательно относиться к потребностям потребителей и быть готовыми адаптировать свои продукты и услуги к китайскому рынку.

Сильная китайская вера в истории играет важную роль в маркетинге. В Китае компания, которая первой представляет определенный продукт, обычно является наиболее успешной. Одна из основных причин этого заключается в том, что такая компания может буквально создавать рынок, создавая истории или слухи, полезные для ее продуктов. Китайские потребители верят в эти истории так же легко, как и в факты, особенно если в рассказах есть академический элемент, и они будут использоваться в качестве эталонов для сравнения других продуктов.Компаниям, выходящим на китайский рынок позже, даже с лучшими продуктами, будет чрезвычайно трудно противостоять этим историям.

Обычной практикой в ​​Америке является исправление отклонений обратной связи. У вас внутренняя цель. Вы начинаете это реализовывать. Вы получаете ответ, что вы не совсем достигли цели. Вы предпринимаете корректирующие действия и упорно двигаетесь в выбранном вами направлении.

Японцы, направленные извне, действуют иначе. Они производят самые разные результаты в ожидании, что одни будут более приемлемыми, чем другие; следовательно, все отклоняются друг от друга.Клиенты говорят вам, какое отклонение они предпочитают, и в результате получается обратная связь, усиливающая отклонение, или то, что Маруяма назвал «второй кибернетической революцией» (Maruyama, 1963). Это как если бы вы плыли в Америку, но случайно оказались на Бермудских островах и решили вместо этого жить там. Усиление отклонений делает упор на удачу, интуицию и случайность.

Жесткая продажа по-французски против встречи разумов

Жесткая продажа — метод прямых продаж, позволяющий убедить потенциальных клиентов на месте — во Франции редко.Вы рискуете оскорбить драгоценную рациональность французов, заставив их сделать «ваш» вывод, а не свой. Лучше всего предоставлять информацию, которая четко указывает на вывод, который вы хотите сделать, не делая его самостоятельно. Отсутствие уважения к чужому разуму может дорого вам обойтись. «Les Americains sont des grands enfants», или «американцы — большие дети», было обычным высказыванием в течение нескольких десятилетий. Не напоминайте, например, и в качестве обобщения французам об их детстве; дисциплина была строгой, и (по американским меркам) унижение было обычным явлением, поэтому недооценивать интеллект и низводить взрослых до статуса детей гораздо опаснее, чем переоценивать его.

Французская публика любит косвенность, особенно тонкую игру слов. Volvo выиграла французский рекламный конкурс с изображением маленькой девочки, надежно пристегнутой ремнями на заднем сиденье, и надписью «Всегда заботьтесь о будущем. Особенно, когда будущее уже позади». Важность такого юмора в том, что он требует единства умов. Он демонстрирует более абстрактное мышление по сравнению с прагматичным, приземленным англо-американским подходом.

Французская культура полна эксклюзивных клубов, тайных радостей, личных удовольствий и recherch_, тщательно отобранных товаров.На самом деле вы никогда не входите в группу, и если вас примут в один выбранный круг, вы будете исключены из других. Столкновение ценностей между одним кругом и другим — это заветная жилка французского юмора, как, например, в La Cage aux Folles, всемирно популярном фильме о трансвеститах-геях, случайно встречающих моральных крестоносцев.

Германцы. Ориентация на качество

Если вы хотите продавать свою продукцию в Германии, не полагайтесь только на ценовую конкуренцию. Немцы делают ставку на качество, даже если для этого нужно платить больше.Многие немцы готовы тратить больше в обмен на надежность, и существует общая тенденция не доверять более дешевому продукту.

Немецкие компании рассчитывают продавать на основе качества, а также показателей поставки и послепродажного обслуживания. Все эти аспекты подразумевают доверие к продукту и поставщику. Более того, вы можете контролировать качество и эффективность доставки вашего продукта, но никогда не сможете контролировать цены ваших конкурентов.

Маркетинг Ирландцы

Эффективная стратегия маркетинга пищевых продуктов заключалась в том, чтобы включить уже популярные продукты в качестве ингредиентов при создании нового продукта.Например, несколько лет назад на рынок успешно поступил целый ряд необычных ирландских горчиц, включая такие ингредиенты, как ирландский виски, Guinness и ирландский мед. Такой маркетинговый подход, заключающийся в привязке нового продукта к репутации уже успешного, отражает сочетание внутреннего и внешнего локуса контроля, характерное для ирландцев. Это также отражает ирландскую синхронную ориентацию на время, где жизненный цикл продуктов включает не только рождение, рост, зрелость и смерть, но и репродуктивный цикл.Продукты A и B могут «порождать» продукт C.

Часто отмечалось, что ирландцы лучше всего экспортируют себя. Это относится не только к эмиграции, но и к «ирландству» в любой форме. Они быстро осознали потенциальный рынок ирландских товаров среди иностранцев. В самой Ирландской Республике проживает всего около 3,9 миллиона человек (еще 1,7 миллиона проживают в Северной Ирландии), но количество туристов, посещающих Республику каждый год, намного больше.Если включить всех ирландских эмигрантов и людей, считающих себя ирландцами по всему миру, то ирландцев насчитывается около 90 миллионов. Это означает, что существует чрезвычайно большой рынок специализированных продуктов, которые ассоциируются с ирландцами.

Одна из вещей, о которых большинство людей сразу же думает, когда они думают об Ирландии, — это типичный ирландский паб. В течение многих лет ирландские пабы пользовались успехом за границей, а недавно созданная компания Irish Pub Company представила «традиционные» ирландские пабы во многих крупных городах по всему миру.Это кажется ироничным в то время, когда многие традиционные пабы Дублина заменяются более современными (и теперь запрещенными для курения) барами в европейском стиле.

Kaizen: The Art of Refinement

Основное проникновение Японии на западные рынки произошло не столько за счет продуктов, созданных культурой, сколько за счет продуктов, которые эта культура усовершенствовала. Например, американская корпорация Ampex произвела первые видеомагнитофоны, которые в основном использовались телеиндустрией для записи программ.Японская компания Victor и Sony разработали и усовершенствовали видеомагнитофон для бытового использования, так же как Canon произвела «домашний копировальный аппарат» со сменным барабаном после того, как Xerox впервые представила офисные машины.

Доработку и развитие нельзя недооценивать. Потребовались миллиарды долларов инвестиций, чтобы снизить цену видеомагнитофонов до нескольких сотен долларов и ширину ленты с дюйма до полдюйма. Ориентация на внешний мир помогает, потому что эта культурная тенденция фокусируется на том, чего хотят клиенты.Это делает японские продукты удобными и идеально индивидуализированными. Японские компании преуспевают в постоянном совершенствовании продукции.

Модно и нетрадиционно

Внешняя ориентация Сингапура ведет к национальному времяпрепровождению «покупки, покупки, покупки». Орчард-роуд по-прежнему остается раем для покупателей. Сингапурцы всегда хотят быть в курсе новейших тенденций, и неважно, какая это последняя тенденция. Возможно, это самый популярный японский дизайнер на данный момент, который катается на роликах, серфит в Интернете и скачивает музыку, но сингапурцы в этом заинтересованы.

Молодежная культура Сингапура особенно ценит нестандартные вещи. Многие компании используют этот факт в своих маркетинговых кампаниях; они знают, что если они могут представить свой продукт как нетрадиционный, он будет продаваться.

Скромный подход

Скромный подход может быть более эффективным, чем хвастовство достижениями продукта. Volkswagen разместил в сингапурских газетах рекламу на всю страницу, в которой упоминалось об испытании, проведенном автомобильным журналом.В объявлении очень мелким шрифтом говорилось, что проводились тесты для сравнения Volkswagen Passat с BMW 3-й серии и Mercedes C-класса: «Результат — явная победа Passat». Гораздо более крупными буквами над рекламой было написано: «Да не нам ли трубить в нашу трубу».

Корея: покупая новейшие вещи

Корейцы любят покупать самые свежие вещи и склонны покупать новейшие модели или модели, доступные на рынке. Что касается тенденций, они готовы принять западное влияние.«Сделано в США» или «Сделано в Италии» может дать продукту конкурентное преимущество. Американские компании быстрого питания, такие как McDonald’s, Kentucky Fried Chicken и Pizza Hut, преуспевают в Корее. Наиболее успешными иностранными компаниями являются те, которым удается сочетать имидж иностранного бренда с некоторой степенью адаптации к местным обстоятельствам и предпочтениям.

От копирования к инновациям и совершенствованию

Когда в 1990 году тайваньский универмаг Chung Yo создал совместное предприятие с японской Matsuya, одной из основных целей Chung Yo было перенять концепцию обслуживания клиентов из Японии, чтобы быть на уровень выше Тайваньский конкурс.Японцы не верили, что смогут это сделать. Однако через несколько лет Chung Yo смогли показать, что они скопировали и улучшили концепцию «оставлять глубокое впечатление в сердце клиента».

Тайваньская обувная промышленность — хороший пример последовательности от копирования к обучению и инновациям, через которую Тайвань прошел за последние несколько десятилетий. Тайвань начинал как производитель дешевой обуви. На Тайване насчитывается около 5000, в основном небольших компаний, производящих обувь.В настоящее время большая часть дешевой обуви «Сделано на Тайване» на самом деле производится в континентальном Китае, где заработная плата обычно составляет лишь 10 процентов от заработной платы на Тайване. Модная и более дорогая (спортивная) обувь по-прежнему производится на Тайване. Как и в других отраслях, это производство в основном OEM (производство оригинального оборудования) для международных брендов, таких как Nike, Reebok и Clarks. OEM отличается низкой рентабельностью и низким уровнем риска; маркетинговые и складские риски берет на себя заказчик.

Тайваньская промышленность вступила в третий этап в конце 1990-х годов; они перешли на ODM (производство оригинального дизайна) и OBM (производство оригинального бренда).Тайваньская ассоциация производителей обуви координирует сбор знаний итальянских и британских производителей и дизайнеров обуви. На Тайване есть научно-исследовательский институт по дизайну и производству обуви, и он отправляет студентов за границу для изучения новейших технологий.

Правительство Тайваня активно стимулирует инновации через Тайваньскую программу инноваций, которая рекламируется в международных публикациях, чтобы показать добавленную стоимость, которую тайваньские производители придают своей продукции за счет инноваций.Программа пытается передать сообщение о том, что тайваньские предприниматели сильны в «творческом подражании». На самом деле они иногда понимают, что представляет собой инновация, лучше, чем те, кто ее создал, и могут творчески использовать инновации в коммерческих целях.

Изобретать что-либо, быть его автором и создателем ассоциируется с высоким статусом в такой внутренней культуре, как США; дорабатывать и развивать то, что было изобретено в другом месте, менее престижно.Следовательно, многие продукты, изобретенные американцами, были усовершенствованы и проданы японцами, более внешними по своей ориентации. Для японцев процесс усовершенствования имеет очень высокий культурный престиж и сам по себе считается искусством. Сочетая внутренний и внешний подходы, вы можете получить лучшее из обоих миров — новую технологию, которая была усовершенствована и модифицирована, чтобы обеспечить максимальное удовлетворение потребностей клиентов.

Карты лояльности для Великобритании

Относительно недавним событием в Великобритании является выдача покупателям карт постоянного покупателя, чтобы побудить их регулярно делать покупки в определенном магазине.Они были инициированы нефтяной компанией, предлагающей «баллы», которые можно было накопить при покупке газа, а затем потратить в Аргосе, несвязанном магазине; ранее баллы и купоны на заправочных станциях можно было обменять только на ограниченный ассортимент товаров, таких как стаканы, суповые тарелки и модели автомобилей. Для многих людей давать баллы для Argos было все равно, что давать им деньги. Элемент выбора апеллировал к их внутреннему локусу контроля. Кроме того, для тех людей, которые водят служебные автомобили и совершают большой пробег, чей бензин оплачивает их работодатель, это было фактически дополнительным бонусом.Гаражи и заправочные станции в этих схемах смогли продемонстрировать значительный рост лояльности клиентов. Схемы карт лояльности теперь предлагаются многими розничными торговцами.

Однако в последнее время произошло некоторое перенасыщение этих карт, что привело к «усталости от выбора». Как и на любом олигополистическом рынке, подобная инициатива работает в краткосрочной перспективе, обеспечивая дифференциацию, но только до тех пор, пока конкуренты не копируют идею — до такой степени, что она становится раздражителем для потребителя.Есть также признаки более «политической» реакции на них, особенно среди молодых потребителей, которые часто рассматривают их как форму вторжения в частную жизнь.

Использование внешних средств контроля при принятии регулирующих решений FDA

На основе наших критериев поиска мы определили сорок пять продуктов ^{Footnote 12} (см. Таблицу 2), основные испытания которых были поддержаны внешним контролем. Почти половина (49%) выявленных случаев была связана с доброкачественными гематологическими продуктами (рис. 2), при этом продукты метаболизма и врожденные дефекты метаболизма составляют вторую по величине категорию (22%), за которыми следуют продукты метаболизма и эндокринология (13%). продукты для неврологии (9%) и продукты для репродукции, болезней костей и урологии (7%), что свидетельствует о том, что опыт использования внешних средств контроля варьируется в разных подразделениях FDA.

Рис. 2

Подразделения FDA, отвечающие за одобрение 45 продуктов на основе внешнего контроля (2000–2019, отдельные терапевтические области)

Таблица 2 Характеристики разрешений FDA США на основе внешнего контроля 2000–2019 (отдельные показания; n = 45) — представлены в обратном порядке утверждения

Общие тенденции

Большинство (80%; см. Таблицу 3) разрешений, основанных на внешнем контроле, были для редкого заболевания, при котором применялась регулирующая гибкость из-за размера население и / или неудовлетворенные медицинские потребности (т.е., отсутствие или недостаточность доступной терапии). Это согласуется с другими отчетами о гибкости FDA в отношении количества доказательств, необходимых для одобрения орфанных продуктов [15, 17]. В целом, для оцениваемых терапевтических категорий примерно каждое третье (33%) первое одобрение продуктов для лечения редких заболеваний основывалось на внешнем контроле за 20-летний период.

Таблица 3 Характеристики продуктов, утвержденных на основе использования внешних средств контроля (2000–2019)

Типы внешних средств контроля, используемых для подтверждения утверждения

Из 45 оцененных утверждений наиболее распространенным источником были исторические средства контроля, полученные ретроспективно на основе данных естественной истории. (44%) внешнего контроля, включая ретроспективные обзоры медицинских карт пациентов (см.рис.3). В то время как проспективно собранные источники данных по естественной истории являются предпочтительными на основе рекомендаций FDA, ни один из внешних средств контроля, включенных в одобрения регулирующих органов, оцененных в этом обзоре, не был перспективным. Другие источники данных внешнего контроля были менее распространены (исходный контроль: 33%; опубликованные данные: 11%; данные предыдущего клинического исследования: 11%). Гибридный подход, при котором данные внешнего контроля добавлялись в параллельную рандомизированную контрольную группу (плацебо и / или активный препарат), использовался как минимум для трех продуктов (велаглюцераза альфа, кортикотропин, противояд центруроидов), разработанных для лечения состояний, для которых были нет доступных методов лечения.Два из них были одобрены для лечения редких педиатрических заболеваний.

Рис. 3

Категории внешнего контроля для поддержки утверждения продукта FDA США (2000–2019, отдельные терапевтические области)

Объективные и субъективные конечные точки

В подавляющем большинстве (87%) выявленных случаев использовалась цель Измерьте в качестве основной конечной точки. Выживаемость при заранее определенных конечных точках (комбинация фенилацетата натрия и бензоата натрия [Аммонул], онасемноген абепарвовек [Золгенсма]) и концентрация свободного кортизола в моче (пасиреотид диаспартат [Сигнифор]) являются некоторыми примерами используемых объективных конечных точек.В тех немногих случаях, когда конечная точка была субъективной, польза была настолько велика, что маловероятно, что она возникла исключительно случайно. Например, в случае буросумаба (Крисвита, Х-связанная гипофосфатемия [XLH] у взрослых и педиатрических пациентов ≥ 1 года, редкое заболевание) в исследованиях в поддержку педиатрических показаний использовались данные ретроспективного исследования естественной истории, проведенного в 52 ребенка, которые получали традиционную терапию (фосфат / кальцитриол) в качестве внешнего контроля, и субъективный результат, сообщенный врачом (снижение общей шкалы тяжести рахита [RSS], оцененный радиологом), в качестве конечной точки.Большой размер эффекта для снижения RSS (50–59% против 12% в историческом контроле ^{Footnote 13} ) поддержал педиатрическое одобрение. Факторами, которые укрепили этот случай, были оценка рентгенограмм (как из ретроспективного исследования естествознания, так и из детей, получавших Crysvita) одним и тем же слепым рентгенологом, а также использование анализа трех показателей склонности для смягчения нескольких дисбалансов в демографических характеристиках (например, пола и исходного уровня). оценки рахита) между экспериментальной и исторической контрольной группами.В статистическом обзоре FDA отмечалось, что, хотя сравнения были несовершенными, они все же подтверждали вывод о том, что Crysvita более эффективна, чем традиционные методы лечения, при коррекции рахита у детей с XLH. В конечном итоге FDA определило, что неудовлетворенная медицинская потребность и совокупность данных, включая улучшения вторичных и фармакодинамических конечных точек, подтверждают одобрение педиатрических показаний.

Примеры одобрений, основанных на различных типах внешнего контроля

Относительно недавним примером использования ретроспективных данных естественной истории является одобрение FDA Zolgensma (генная заместительная терапия) для лечения спинальной мышечной атрофии с младенческим началом (SMA) из-за двуаллельных мутаций, редкое заболевание с высокой неудовлетворенной потребностью.СМА — серьезное опасное для жизни заболевание, при котором нелеченные пациенты либо умирают, либо нуждаются в постоянной вентиляции в возрасте 24 месяцев. Учитывая редкий характер заболевания, данные 23 пациентов были успешно использованы в качестве внешнего контроля. В этом случае естественное течение СМА было предсказуемым, эффективность Золгенсмы была объективно измерена, наблюдался значительный лечебный эффект (90% живы без вентиляции по сравнению с 25% на основании естественного течения), и были доказательства временной связи с вмешательство. ^{Footnote 14}

Еще одно одобрение, которое дает интересную информацию об использовании ретроспективно собранных данных естественного анамнеза, касается дефибротида натрия (Defitelio), одобренного для лечения взрослых и детей с веноокклюзионной болезнью печени (VOD) после гемопоэтического ствола. трансплантация клеток (ТГСК) — редкое заболевание с 80% летальностью и отсутствием доступных вариантов лечения. Первичная конечная точка основного исследования Defitelio (выживаемость на 100-й день) сравнивалась с историческими контрольными данными, выбранными путем независимого ретроспективного обзора историй болезни пациентов.Подтверждающие данные были получены в результате исследования по подбору доз, исследования сострадательного использования и исследования реестра. Основные вопросы обзора относились к выбору исторической контрольной группы. Пациенты, включенные в историческую контрольную группу, были отобраны слепым независимым медицинским наблюдательным комитетом, который обследовал субъектов, перенесших ТГСК. Комитет использовал описания, формы отчетов о случаях включения / исключения и частично отредактированные медицинские карты, чтобы выбрать пациентов для включения в контрольную группу.Хотя сбор данных для группы лечения и исторической контрольной группы охватывал совершенно разные временные рамки (2 года и 12 лет, соответственно), критерии включения и исключения были заранее определены и были одинаковыми для обеих групп. Количество субъектов в исторической контрольной группе было сокращено (в два раунда) с 6867 до 123 и, наконец, до 32 пациентов, у которых развился VOD и которые получали стандартную помощь. Последний раунд был проведен после того, как промежуточный анализ эффективности вызвал некоторые опасения по поводу систематической ошибки, потому что выживаемость в первоначально выбранной более крупной исторической контрольной группе была значительно выше, чем уровень, обычно сообщаемый в литературе.Чтобы внести поправку на смешивающий эффект потенциальных прогностических факторов, был проведен анализ с поправкой на показатель склонности с использованием четырех заранее заданных ковариат (все исходные прогностические факторы выживаемости). Тем не менее, выживаемость на 100-й день у пролеченных пациентов (от 38 до 45%) была выше, чем у исторической контрольной группы (25%), группы поддерживающей терапии реестра (31%) и опубликованной литературы (<20%). В то время как обзор FDA включал комментарии относительно небольшого размера выбранной исторической контрольной группы и риска ошибки типа I с учетом незапланированных промежуточных анализов, FDA в конечном итоге одобрило Defitelio на основе совокупности и согласованности данных , особенно согласованности выживаемости. результаты основного исследования и вспомогательных исследований.

Примером случая использования исходных контрольных данных для принятия регулирующих решений является деферипрон (Феррипрокс), пероральный препарат для лечения перегрузки железом при переливании крови из-за синдрома талассемии (редкое заболевание). Дефероксамин, единственная доступная терапия ^{Footnote 15} на момент рассмотрения новой заявки на лекарственное средство (NDA) Ferriprox, переносился не всеми пациентами, что оставило неудовлетворенную медицинскую потребность. Первоначально спонсор получил полный ответ в основном из-за неопределенности в отношении клинической значимости изменения новой суррогатной конечной точки ^{Footnote 16} в одном базовом исследовании по сравнению с дефероксамином.В конечном итоге независимый комитет выбрал подгруппу пациентов (у которых предыдущая хелатная терапия была неадекватной) из ранее проведенных спонсором клинических исследований для включения в проспективно запланированное исследование. Это исследование сравнивало результаты выбранных пациентов до и после лечения Феррипроксом и показало, что лечение Феррипроксом значительно снизило уровень ферритина в сыворотке примерно у 50% рефрактерных пациентов. Статистический обозреватель отметил, что «это исследование имеет несколько серьезных ограничений, включая отсутствие рандомизации, отсутствие контрольной группы, высокий уровень пропуска данных и игнорирование различий между исследованиями путем простого объединения, все из которых может внести систематические ошибки в первичный результат.Тем не менее, FDA рассмотрело возможность использования запланированного на будущее плана статистического анализа, а отбор пациентов независимым комитетом позволил адекватно отобрать пациентов для исследования, свести к минимуму возможность систематической ошибки и дать возможность адекватной оценки эффекта препарата. В обзорных документах отмечалось: «Это испытание можно считать адекватным и хорошо контролируемым испытанием в соответствии с рекомендациями CFR и ICH E10 для нормативных целей». Ferriprox был одобрен в соответствии с правилами ускоренного утверждения.

Необычным использованием исторического контроля, основанного на данных ранее проведенных клинических исследований, было добавление нового показания (монотерапия у пациентов с парциальными припадками) для таблеток ламотриджина с пролонгированным высвобождением (Lamictal XR), которое было рассмотрено на заседании консультативного комитета. . ^{Footnote 17} Дополнительный NDA был основан на одном исследовании, в котором 223 пациента, получавших один из двух уровней доз, сравнивались с исторической контрольной группой на основе ретроспективного анализа контрольных групп из восьми исследований, ранее проведенных для других противоэпилептических препаратов. изделия [18].Спонсор считал использование плацебо или псевдоплацебо неэтичным, учитывая значительные контрольные данные, уже доступные из ранее проведенных исследований. На консультативном совещании FDA представило систематическую оценку ключевых статистических вопросов на основе критериев Покока [19], которые были применимы к этой ситуации, поскольку исторические контрольные данные были специально получены из контрольной группы из предыдущих исследований с аналогичными конструкции и методы. Эта оценка включала временные рамки для оценки частоты и тяжести приступов, то, как рассчитывалась частота выхода, лекарственные препараты на исходном уровне и региональные различия между исследованием и историческим контролем.Консультативный комитет согласился (14 да / 0 нет), что предложенный подход исторического контроля приемлем в данной конкретной ситуации. Презентации и обсуждения FDA в консультативном комитете демонстрируют важность упреждающей оценки сопоставимости внешнего контроля с экспериментальной группой по множеству параметров и обеспечения того, чтобы оценки конечных точек и статистические методы как можно тщательнее учитывали потенциальные ошибки. Этот прецедент использования исторического контроля из ранее проведенных клинических исследований был позже применен к другим противоэпилептическим препаратам, включая лакозамид (Вимпат).

Наконец, рекомбинантный антигемофильный фактор Novoeight является примером, когда исторические контрольные данные из девяти публикаций использовались в качестве внешнего контроля для подтверждения его одобрения для профилактического лечения гемофилии А, редкого заболевания. В этом случае среднегодовая частота кровотечений (ABR) у пациентов, получавших профилактическое лечение с помощью Novoeight, сравнивалась с ABR, наблюдаемой в исторической контрольной группе, получавшей схемы по требованию. Исторический ABR был рассчитан с использованием данных, взвешенных по количеству пациентов в каждом из девяти опубликованных исследований.Расчетное среднее значение ABR составляло 22 кровотечения на пациента в год для исторической группы контроля, получавшей схемы по требованию, по сравнению с 6,9 кровотечениями на пациента в год у субъектов, получавших профилактический препарат Novoeight, что на 68% снижает частоту кровотечений для субъектов, получавших профилактику Novoeight, по сравнению с исторический контроль терапии по запросу. Это было сочтено приемлемым для утверждения Novoeight для рутинного профилактического лечения.

Статистические и методологические соображения при использовании внешних средств контроля

Подробный обзор методологических и статистических вопросов, касающихся использования внешних средств контроля, выходит за рамки данной статьи, но в этом разделе освещены некоторые важные соображения.

Ключевая проблема использования внешнего контроля заключается в том, что различия в прогностических переменных (таких как демографические данные, диагностические критерии, стадия заболевания, исходный статус и сопутствующая терапия) между группами лечения и внешнего контроля могут привести к систематическим ошибкам, особенно при отсутствии рандомизации. . Один из способов устранения предвзятости — правильный выбор группы внешнего управления. Покок предложил шесть критериев приемлемости исторической контрольной группы [19] (рис. 4), которые иногда цитируются обозревателями FDA, как в ранее упомянутом примере Lamictal XR.Однако Покок специально разработал эти критерии (которые Лим и др. [20] сочли строгими) для специализированных методов объединения исторической контрольной группы из предыдущего исследования с рандомизированной параллельной контрольной группой. Действительно, использование Пококом термина «исторический контроль» отличается от его современников [21, 22] и от текущего использования в отношении несовместимых внешних средств контроля в целом (исторический контроль согласно руководству ICH E10 — это любая «хорошо задокументированная совокупность больных, наблюдаемых ранее ») [1].Таким образом, хотя не все критерии Покока могут быть применимы в данной ситуации , те, которые должны применяться, насколько это возможно, при выборе исторической контрольной группы и для последующего сравнительного статистического анализа [23].

Рис. 4

Ключевые критерии Pocock для принятия исторических данных контроля

Три статистических метода часто используются для корректировки базового дисбаланса между обработанной и внешней контрольной группами: сопоставление, ковариатная корректировка и стратификация.Показатели склонности ^{Footnote 18} можно использовать как часть всех трех методов; можно сопоставить или стратифицировать на основе оценки склонности, или можно использовать оценку склонности в качестве ковариаты [24, 25]. Оценка предрасположенности — широко используемый и важный метод, но у этого метода есть свои недоброжелатели. Например, Elze et al. [24] утверждают, что оценки предрасположенности не обязательно предпочтительнее ковариативной корректировки, а Кинг и Нильсен [26] поднимают фундаментальные вопросы о том, помогают ли шкалы предрасположенности устранять дисбаланс, неэффективность, зависимость модели и предвзятость.

Некоторые переменные могут не соответствовать стандартным подходам к анализу ковариат, но их можно рассматривать с помощью других методов. Примером является одновременность внешнего контроля по сравнению с данными испытаний, которую можно изучить, изучив данные внешнего контроля на предмет тенденций в переменных результатов по сравнению с календарной датой оценки.

Предвзятость также может быть устранена за счет прозрачности критических аспектов анализа, таких как исключение субъектов и обработка недостающих данных. В частности, отсутствие данных представляет собой серьезную и широко изучаемую проблему.Короче говоря, принципы анализа для устранения недостающих данных в нерандомизированных испытаниях «включают необходимость разработки и проведения испытаний для минимизации количества недостающих данных, необходимость использования принципиальных корректировок недостающих данных на основе научно правдоподобных предположений, необходимость проведения чувствительности. анализ потенциальных отклонений от первичных предполагаемых механизмов пропущенных данных и необходимость сбора ковариантной информации, которая позволяет прогнозировать отсутствие данных и результаты исследования »[27].

Другой важный комплекс вопросов относится к лонгитюдным данным.Подходы к продольному анализу полностью используют имеющиеся данные, но создают несколько проблем. Например, может быть трудно согласовать временные точки клинического испытания с временными точками внешнего контроля из-за различных графиков оценки или нерегулярных сроков оценки во внешних данных. Кроме того, отсутствующие данные могут быть более серьезной проблемой в источнике данных естественной истории, чем в хорошо проведенном клиническом исследовании, учитывая его наблюдательный характер, а также возможность для пациентов входить в базу данных и выходить из нее в разное время, в зависимости от возраста, болезненного состояния, и т.п.С другой стороны, подходы к поперечному анализу позволяют избежать сложных методов продольной обработки отсутствующих данных, но используют меньше доступных данных.

С учетом всех вышеизложенных соображений, всеобъемлющим принципом является применение альтернативных разумных подходов к анализу; Последовательность результатов придает уверенность выводам.