Беременность и тромбофилия: Лечение тромбофилии, анализы на тромбофилию в Нижнем Новгороде, тромбофилия при беременности

Содержание

Тромбофилия — причины, лечение — Клиника Денова

Тромбофилия является скорее не болезнью в общепринятом понятии, а состоянием организма, приводящим к спонтанному образованию тромбов в сосудах или к их распространению за пределы поврежденного участка, которое невозможно контролировать.

Тромбофилия относится к опасным состояниям для человека, независимо от его возраста, потому что может быть причиной развития тромбоза, инфаркта или инсульта даже в молодом возрасте, а также может вызвать осложнения во время беременности и выкидыши у женщин.

Причины возникновения:

Повышенная свертываемость крови. Она может быть вызвана рядом причин:

1. Генетический фактор, который обуславливается мутациями в генах.

2. Хронические заболевания (варикозное расширение вен, атеросклероз, красная системная волчанка, тромбоцитоз, этитремия, мерцательная аритмия).

3. Ожирение

4. Беременность.

Лечение тромбофилии.

Врач флеболог совместно с гематологом подбирают индивидуальную профилактическую терапию, направленную на предотвращение формирования тромбов и сгустков крови, в зависимости от конкретного клинического случая, в том числе сопутствующих заболеваний.

В лечении применяются:

1. антикоагулянты — препараты, которые направлены на уменьшение свертывающей активности крови и подавляющие синтез факторов свертывания

2. гепарин или нмг и нфг препараты в виде инъекций для замедления образования фибрина, входящего в состав тромба

3. низкие дозы аспирина (антиагрегантов) для уменьшения слипание тромбоцитов.

Симптомы тромбофилии:

· отечность, болезненность, гиперемия, онемение ног.

· к симптомам можно отнести одышку, затруднение дыхания, кашель с кровью, боль в груди при глубоком вдохе и учащенное сердцебиение.

· у женщин симптомами этого заболевания могут быть повторяющиеся недонашивания или другие нарушения течения беременности.

Диагностика:

• биохимический и общий анализ крови

• генетические анализы для выявления мутаций в генах, отвечающих и регулирующих свертываемость крови

• радиоизотопное обследование

При обострении заболевания используют комплексные инструментальные методы обследования на тромбофилию, направленные на выявление тромбов в сосудистом русле:

• УЗИ сосудов;

• допплерографию;

• артериографию с контрастным раствором;

• рентгенографические исследования.

Очень важную роль в профилактике образования тромбов играет питание.

Не стоит употреблять такие продукты, как сало, твердый сыр, сельдерей, петрушку, шпинат, бобовые, шоколад, цельное молоко, кофе.

Также не рекомендуется употреблять жирную и острую еду. Лучше обратить внимание на такие продукты, как клюква, калина, брусника, черноплодная рябина. Также к рекомендованным продуктам можно отнести морепродукты и морскую капусту, сухофрукты, имбирь и злаковые каши.

Клинические наблюдения инфаркта миокарда у беременных: роль наследственной тромбофилии | Мравян

1. Tripathi B, Kumar V, Pitiliya A, Arora S, Sharma P, Shah M, Atti V, Ram P, Patel B, Patel NJ, Tripathi A, Savani S, Wojtaszek E, Patel T, Deshmukh A, Figueredo V, Gopalan R. Trends in Incidence and Outcomes of Pregnancy-Related Acute Myocardial Infarction (From a Nationwide Inpatient Sample Database). Am J Cardiol. 2019;123(8):1220-7. doi: 10.1016/j.amjcard.2019.01.030.

2. Elkayam U, Jalnapurkar S, Barakkat MN, Khatri N, Kealey AJ, Mehra A, Roth A. Pregnancy-associated acute myocardial infarction: a review of contemporary experience in 150 cases between 2006 and 2011. Circulation. 2014;129(16):1695-702. doi: 10.1161/CIRCU-LATIONAHA.113.002054.

3. Dtuski D, Mierzynski R, Poniedzialek-Czajkowska E, Leszczynska-Gorzelak B. Adverse pregnancy outcomes and inherited thrombophilia. J Perinat Med. 2018;46(4):411-7. doi: 10.1515/jpm-2017-0059.

4. Баринов СВ, Полтанова АА, Плехо РМ, Стариков НВ, Кролевец ЭН, Медянникова ИВ, Тирская ЮИ, Шамина ИВ, Ковалева ЮА, Шлапаков ОВ. Клиническое наблюдение родоразрешения при многоплодной беременности пациентки с крупноочаговым инфарктом миокарда в анамнезе и стентированием коронарной артерии. Российский вестник акушера-гинеколога. 2019;19(1):76-9. doi: 10.17116/rosakush30191901176.

5. Roth A, Elkayam U. Acute myocardial infarction associated with pregnancy. J Am Coll Cardiol. 2008;52(3):171-80. doi: 10.1016/j.jacc.2008.03.049.

6. Ito H, Taylor L, Bowman M, Fry ET, Hermiller JB, Van Tassel JW. Presentation and therapy of spontaneous coronary artery dissection and comparisons of postpartum versus nonpost-partum cases. Am J Cardiol. 2011;107(11): 1590-6. doi: 10.1016/j.amjcard.2011.01.043.

7. Al-Sadawi M, Shaikh S, Marmur JD, Salcicci-oli L, Kariyanna PT, McFarlane IM. Post-par-tum spontaneous coronary artery dissection: a case report. Am J Med Case Rep. 2018;6(10): 218-21. doi: 10.12691/ajmcr-6-10-6.

8. Elkayam U, Jalnapurkar S, Barakkat MN, Kha-tri N, Kealey AJ, Mehra A, Roth A. Pregnancy-associated acute myocardial infarction: a review of contemporary experience in 150 cases between 2006 and 2011. Circulation. 2014;129(16):1695-702. doi: 10.1161/CIRCU-LATIONAHA.113.002054.

9. Lindor RA, Tweet MS, Goyal KA, Lohse CM, Gulati R, Hayes SN, Sadosty AT. Emergency Department Presentation of Patients with Spontaneous Coronary Artery Dissection. J Emerg Med. 2017;52(3):286-91. doi: 10.1016/j.jemermed.2016.09.005.

10. Hossain N, Shamsi T, Soomro N. Frequency of thrombophilia in patients with adverse pregnancy outcome. J Pak Med Assoc. 2005;55(6): 245-7.

11. Галайко МВ, Рыбина ОВ, Литвиненко МС, Климов ЮВ, Альтшулер БЮ, Губкин АВ. Тромбофилия и беременность. Клиническая онкогематология. 2017;10(3): 409-22. doi: 10.21320/2500-2139-2017-103-409-422.

12. Trasca LF, Patrascu N, Bruja R, Munteanu O, Cirstoiu M, Vinereanu D. Therapeutic Implications of Inherited Thrombophilia in Pregnancy. Am J Ther. 2019;26(3):e364-74. doi: 10.1097/MJT.0000000000000985.

13. Bohiltea RE, Turcan N, Muresian H, Condu S, Bratila E, Cirstoiu MM. Postpartum Aortic Bifurcation Thrombosis on the Background of Thrombophilic Disorder. Maedica (Bucur). 2016;11(3):241-4.

14. Фазлиахметова АГ, Богданов ЭИ. Тромбофилия и инсульт. Практическая медицина. 2016;4-2(96):133-6.

15. Кокорин ВА, Кочмарева ЕА, Варданян АГ, Кондрашова ЕА, Хохлова НВ, Дорошенко ДА, Каширин ВВ, Конышева ОВ. Некомпактный миокард левого желудочка у беременной пациентки с наследственной тромбофилией: разбор клинического случая. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2017;12(2): 222-5. doi: 10.14300/mnnc.2017.12064.

16. Couto E, Nomura ML, Barini R, Pinto e Silva JL. Pregnancy-associated venous thromboembolism in combined heterozygous factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations. Sao Paulo Med J. 2005;123(6):286-8. doi: 10.1590/s1516-31802005000600007.

17. Gerhardt A, Scharf RE, Beckmann MW, Struve S, Bender HG, Pillny M, Sandmann W, Zotz RB. Prothrombin and factor V mutations in women with a history of thrombosis during pregnancy and the puerperium. N Engl J Med. 2000;342(6):374-80. doi: 10.1056/NEJM200002103420602.

18. Kim RJ, Becker RC. Association between factor V Leiden, prothrombin G20210A, and methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutations and events of the arterial circulatory system: a meta-analysis of published studies. Am Heart J. 2003;146(6):948-57. doi: 10.1016/S0002-8703(03)00519-2.

19. Chen H, Nie S, Lu M. Association between plasminogen activator inhibitor-1 gene polymorphisms and recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. Am J Reprod Immunol. 2015;73(4):292-300. doi: 10.1111/aji.12321.

20. Jung RG, Motazedian P, Ramirez FD, Simard T, Di Santo P, Visintini S, Faraz MA, Labinaz A, Jung Y, Hibbert B. Association between plasminogen activator inhibitor-1 and cardiovascular events: a systematic review and me-ta-analysis. Thromb J. 2018;16:12. doi: 10.1186/s12959-018-0166-4.

21. Song C, Burgess S, Eicher JD, O’Donnell CJ, Johnson AD. Causal Effect of Plasminogen Activator Inhibitor Type 1 on Coronary Heart Disease. J Am Heart Assoc. 2017;6(6):e004918. doi: 10.1161/JAHA.116.004918.

22. James AH, Jamison MG, Biswas MS, Brancazio LR, Swamy GK, Myers ER. Acute myocardial infarction in pregnancy: a United States population-based study. Circulation. 2006;113(12): 1564-71. doi: 10.1161/CIRCULATIONA-HA.105.576751.

23. Kealey A. Coronary artery disease and myocardial infarction in pregnancy: a review of epidemiology, diagnosis, and medical and surgical management. Can J Cardiol. 2010;26(6):185-9. doi: 10.1016/s0828-282x(10)70397-4.

24. Мравян СР, Петрухин ВА, Давыдова ТВ, Будыкина ТС, Тишенина РС, Пронина ВП, Гришин ВЛ. Особенности ведения беременности после множественного стентирования коронарных артерий. Клиническая медицина. 2012;90(9):69-74.

25. Макацария АД., Бицадзе ВО. Антифосфолипидный синдром, генетические тромбофилии в патогенезе основных форм акушерской патологии. Русский медицинский журнал. 2006;S0:2-10.

Тромбофилии и беременность. Прогнозирование перинатальных осложнений и оптимизация тактики ведения

ФГУ НИИ охраны материнства и младенчества Росмедтехнологий, Екатеринбург

Цель исследования. Изучение роли синдрома эндогенной интоксикации (СЭИ) в патогенезе формирования тромбофилических осложнений при беременности и обоснование включения в комплекс противотромботической терапии метода карбогемосорбции (КГС).
Материал и методы. Обследовано 96 небеременных женщин с тромбофилией, 249 беременных с тромбофилией, 34 условно здоровых небеременных, 78 условно здоровых беременных. Исследовали оптическую плотность безбелковых экстрактов плазмы крови и эритроцитов с целью определения молекул низкой (МНМ) и средней массы (МСМ), определяли количество циркулирующих эндотелиоцитов, адгезивную активность тромбоцитов, агрегационную функцию тромбоцитов.
Результаты исследования. У пациенток с тромбофилией выявлены значимые различия показателей эндотоксикограммы по сравнению с таковыми в контрольной группе, свидетельствующие о наличии различной степени выраженности СЭИ, как вне беременности, так и при ее прогрессировании. СЭИ приводит к развитию эндотелиальной дисфункции, сопровождающейся повышением количества эндотелиоцитов, скорости и степени агрегации тромбоцитов. После проведения КГС зарегистрировано выраженное снижение МНМ и МСМ как в плазме крови, так и на эритроцитах, уменьшение количества эндотелиоцитов, значимое снижение интегрального показателя коагуляции. Нормализация кровотока в маточно‑плацентарном и плодово‑плацентарном русле достигнута у 76,4%.
Заключение. Выявление СЭИ и ранних признаков системного эндотелиоза может служить важным диагностическим и прогностическим критерием в комплексной оценке состояния матери и плода. Метод КГС характеризуется высокой эффективностью воздействия на основные звенья патогенеза формирования тромбозов, значительно улучшает функционирование фетоплацентарного комплекса и приводит к увеличению благоприятных перинатальных исходов.

тромбофилии

синдром эндогенной интоксикации

беременность

карбогемосорбция

1. Гуревич К.Я., Беляков Н.А., Соколов А.А. Современные направления развития экстракорпоральной гемокоррекции// Эфферент. тер. ‒ 2004. – Т. 10, № 3. – С. 26‒35.
2. Ерофеев Е.Н., Башмакова Н.В., Ветров В.В. Карбогемосорбция в комплексной профилактике развития тяжелых форм гестозов //Материалы 36-го ежегодного международного общества по изучению пато-
физиологии беременности организации гестоза. ‒ М., 2004. ‒ С.73.
3. Кешежева А.З., Гузов И.И., Ефимов Б.С., Кух Т.А. Гипергомо-цистеинемия как этиологический фактор
репродуктивной недоста-точности при тромбофилии //Тромбоз, гемостаз, реол. ‒ 2002. ‒ № 4 (12). ‒ С. 22–26.
4. Костюченко Г.И., Баркаган З.С. Диагностика и методы коррекции гипергомоцистеинемии в кардиологической практике: Метод. указания. ‒ М., 2003.
5. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерстве. ‒ М.: Триада–Х, 2003.
6. Малахова М.Я., Оболенский С.В., Юркевич О.И. Эндогенная интоксикация при гестозах//Эфферент.
тер. ‒ 1996. ‒ Т. 2, № 1. ‒ С. 54‒58.
7. Сидельникова В.М. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике // Новые медицинские технологии в акушерстве, гинекологии и неонатологии / Под ред. Т.А. Федоровой. ‒ М., 2005. ‒ С. 39–45.
8. Cushman M. Women’s Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis // J.A.M.A. ‒ 2004. ‒ Vol. 292, № 13. ‒ P. 1573‒1580.
9. Dizon-Townson D., Miller C., Sibai B. et al. The relationship of the factor V Leiden mutation and pregnancy outcomes for mother and fetus//Obstet. and Gynecol. ‒ 2005. – Vol. 106. – P. 517–524.
10. Eldor A. Thrombophilia, thrombosis and pregnancy//Thromb. Haemost. ‒2001. – Vol. 86. – P. 1045‒1111.
11. Fanquharson R.G., Quenby S., Greaves M. Antiphospholipid syndrome in pregnancy: a randomized, controlled trial of treatment// Obstet. and Gynecol. ‒ 2002. ‒ Vol. 100. ‒ P. 408–413.
12. Gris J.C., Mercier E., Quere I. et al. Low molecular- weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder// Blood . ‒ 2004. – Vol. 103. ‒ P. 3695–3699.
13. Herrington D. M. Estrogen receptor polymorphism augments effects of 1 replacement therapy on E-selectin but not C-reactive protein // Circulation. – 2002. ‒ Vol. 105. ‒ P. 1879—1882.
14. Kujovich J.L. Thrombophilia and pregnancy complications//Am. J. Obstet. Gynecol. – 2004. – Vol. 191. – P. 412– 424.
15. Lin J., August P. Genetic thrombophilias and preeclampsia. A meta-analysis// Obstet. and Gynecol . – 2005. – Vol. 105. – P. 182–192.
16. Rey E., Kahn S.R., David M., Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis// Lancet. ‒ 2003. ‒ Vol. 362. ‒ P. 901–908.
17. Walken D. The use of LMWH in pregnancies at risk: new evidence or per ception?// J. Thromb. Haemost. ‒ 2005. ‒ Vol. 3, № 4. ‒ P. 778–779.

Путилова Наталья Викторовна, канд. мед. наук, вед. науч. сотр. ФГУ НИИ охраны материнства и младенчества Росмедтехнологий Адрес: 620028, Екатеринбург, ул. Репина, д. 1
Телефон: (343)371–87–68
Е-mail: [email protected]

Материнская тромбофилия как предиктор возникновения акушерских осложнений и перинатальных потерь у женщин с невынашиванием беременности в зависимости от массы тела

HEALTH OF WOMAN. 2017.8(124):74–80; doi 10.15574/HW.2017.124.74 Дука Ю. М.
ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр

В статье дано научное и практическое обоснование своевременного выявления материнской тромбофилии на этапе планирования беременности с учетом фенотипа женщины.
Цель исследования: анализ структуры выявленных генных полиморфизмов и их влияние на течение гестационного процесса и систему гемостаза у беременных в зависимости от фенотипа.
Материалы и методы. Было отобрано 175 женщин с угрозой невынашивания беременности в возрасте от 20 до 41 лет, которые были привлечены в исследование и в дальнейшем распределены по группам: І клиническая группа (основная) – 120 (68,6%) женщин с угрозой невынашивания беременности на фоне избыточной массы тела, II клиническая группа (сравнения) – 55 (31,4%) женщин с нормальной массой тела (ИМТ 20–24,9 кг/м2) и с угрожающими для вынашивания беременности симптомами, в которых было проведено углубленное изучение состояния здоровья.
Результаты. Выявлено носительство генов тромбофилии у женщин с невынашиванием беременности в 100% случаев независимо от массы тела. Однако установлено, что у женщин с избыточной массой тела в 6 раз чаще выявляли полиморфизм гена F2: 20210 G>A и в 3–5 раз чаще – в гене F5-Leiden: 1691 G>A с гетеро- и гомозиготным полиморфизмом соответственно, что свидетельствовало о взаимосвязи между наличием избыточной массы тела у женщин и мутацией фактора свертывания крови F5-Leiden. Эти женщины принадлежат к группе крайне высокого риска развития тромбогеморрагических осложнений во время беременности.
Заключение. Исследование на материнскую тромбофилию необходимо проводить на прегравидарном этапе с целью проведения своевременного патогенетически обоснованного лечения с акцентом на лечении в фертильном цикле, что позволит улучшить перинатальные исходы у этих женщин.
Ключевые слова: фенотип, беременность, невынашивание, ожирение, тромбофилия, гестационные осложнения, система гемостаза.

Література:
1. Айламазян Э.К., Зайнулина М.С. (2010). Наследственная тромбофилия: дифференциальный подход к оценке риска акушерских осложнений. Акушерство и гинекология. 3: 3–9.

2. Кирющенков П.А., Шмаков Р.Г., Андамова Е.В. и др. (2013). Алгоритм клинико-гемостазиологического обследования в акушерско-гинекологической практике. Акушерство и гинекология. 1: 101–106.

3. Бицадзе В.О. (2004). Патогенез, принципы диагностики и профилактики осложнений беременности, обусловленных тромбофилией. Автореф. дисс. … д-ра мед. наук: спец. 14.01.01 «Акушерство и гинекология». М.: 41.

4. Бондарь Т.П., Муратова А.Ю. (2012). Генетические факторы развития тромбофилии у беременных. Вестник РУДН. Серия «Медицина». 1; 1: 119–120.

5. Газиева И.А., Чистякова Г.Н., Ковалев В.В. (2013). Полиморфизмы генов фолатного обмена и показатели функционального состояния эндотелия в ранние сроки беременности: факторы риска развития гестационных осложнений. Акушерство и гинекология. 1: 57 – 62.

6. Алегина Е.В., Тетруашвили Н.К., Агаджанова А.А. и др. (2014). Генный полиморфизм как фактор, предрасполагающий к привычным потерям беременности. Акушерство и гинекология. 4: 25 – 31.

7. Макацария А.Д., Белобородова Е.В., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М. (2005). Гипергомоцистеинемия и осложнения беременности. М.: Триада-Х: 216.

8. Трифонова Е.А., Габидулина Т.В., Агаркова Т.А. и др. (2011). Гомоцистеин, полиморфизм гена MTHFR и осложнения беременности. Акушерство и гинекология. 2: 8 – 15.

9. Дедов И.И. (2014). Морбидное ожирение. Под ред. И.И. Дедов. М.: МИА: 608.

10. Долгушина В.Ф., Вереина Н.К. (2011). Генетические и приобретенные факторы тромбозов у женщин с акушерской патологией в анамнезе. Акушерство и гинекология. 3: 27–31.

11. Пшеничникова Т.Б., Передеряева Е.Б., Донина Е.В. и др. (2013). Место тромбофилии в структуре синдрома потери плода у женщин с метаболическим синдромом. Акушерство, гинекология и репродуктология. 7; 4: 351–43.

12. Макацария А.Д., Пшеничникова Е.Б., Пшеничникова Т.Б., Бицадзе В.О. (2006). Метаболический синдром и тромбофилия в акушерстве и гинекологии. М.: ООО «МИА»: 480.

13. Момот А.П. (2011). Современные методы распознавания состояния тромбофилической готовности. Барнаул: Изд-во Алтайск. гос. ун-та: 138.

14. Момот А.П. Тараненко И.А., Цывкина Л.П. (2013). Эволюция представлений о тромбофилии и ее роли в проблемах репродукции человека. Акушерство и гинекология. 2: 4–9.

15. Озолиня Л.А. (2008). Значение гипергомоцистеинемии и возможности ее коррекции в акушерской практике. Здоров’я України. 10: 63–66.

16. Фетисова И.Н., Добролюбов А.С., Липин М.А. и др. (2007). Полиморфизм генов фолатного обмена и болезни человека. Вестник новых мед. технологий. 10; 1: 23–28.

17. Пшеничникова Е.Б., Пшеничникова Т.Б., Макацария А.Д. (2006). Роль тромбофилии в развитии акушерской патологии у женщин с метаболическим синдромом. Акушерство и гинекология. 4: 15–19.

18. Реброва О.Ю. (2002). Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: Медиа Сфера: 312.

Беременность и роды при тромбофилии

Тротбофилия — это патология, при которой отмечается повышенная свёртываемость крови, что в свою очередь представляет опасность тромбообразования. Чрезмерная свёртываемость и излишнее образование тромбов опасны тем, что могут привести к закупорке сосудов сгустками крови.

Особенности болезни

Это заболевание может иметь приобретённую форму, связанную с образом жизни и наличием хронических болезней, а также наследственную предрасположенность, когда оно вызвано мутацией генов. Установлено, что болезнь одного из родителей приводит к врождённой тромбофилии в 50% случаев. Соответственно, при наличии патологии у обоих родителей, риск заболевания у детей увеличивается.

Среди видов наследственной тромбофилии наиболее распространена болезнь, вызванная мутацией гена V фактора, называемая иначе мутацией Лейдена. Этот вид наследственного заболевания с мутациями на молекулярно-генетическом уровне составляет основную причину, приводящей к смертности и инвалидизации больных по всему миру.

Результатом негативного влияния генетических факторов на кровеносные сосуды, приводящему к нарушениям работы сердечно-сосудистой системы и препятствующему поступлению необходимых питательных веществ к плоду при беременности, является развитие состояния гипергомоцистеинемии. Иными словами, — это рост специального компонента – гомоцистеина в крови. Высокие показатели гомоцистеина в организме вызывают образование в крови микротромбов и опасны также осложнениями в виде атеросклероза сосудов и инсультов.

Диагностика заболевания

Для диагностики тромбофилии необходимо провести комплекс определённых исследований, среди которых обязательно нужно сдать следующие анализы:

Общий анализ крови, направленный на установление базовых показателей (эритроциты, тромбоциты и др.).

Биохимический, расширенный анализ, позволяющий оценить свёртываемость крови.

Кровь на коагулограмму для комплексного исследования венозной крови на свёртываемость.

Анализ на полимеразную цепную реакцию (ПЦР) сдают для уточнения генетического происхождения заболевания.

Молекулярно-генетический анализ на определение фолатного цикла с целью выявления мутации генов.

Исследование крови на гомоцистеин для оценки вероятности развития патологий сердечно-сосудистой системы.

Анализы на генетические факторы тромбофилии, необходимые для обнаружения генетической предрасположенности к образованию тромбов.

При необходимости лечащий врач может назначить и дополнительные исследования. Окончательная постановка диагноза и назначение лечения производится доктором после тщательного изучения результатов всех проведённых обследований и возможных консультаций со специалистом – гематологом.

Влияние болезни на беременность

Если у беременной женщины анализы показывают повышенную свёртываемость крови, то это не всегда является патологией. Дело в том, что в ходе подготовки женщины к родам, её организм включает природный механизм защиты её от чрезмерной кровопотери. Для подтверждения диагноза тромбофилия в таком случае необходимо провести ещё ряд исследований, среди которых очень важен скрининговый анализ на выяление генных аномалий. В ходе данного исследования проверяется присутствие антифосфолипидного синдрома и прочих факторов, которые могут привести к заболеванию.

Наличие у беременной врождённой формы тромбофилии и связанная с этой болезнью повышенная вязкость крови, могут стать причиной раннего прерывания беременности, гибели плода и выкидышам из-за образования тромбов в сосудах плаценты, а также делать неудачными попытки ЭКО. Коварность этого заболевания в том, что она протекает бессимптомно для беременной. На этапе планирования зачатия, болезнь может стать причиной отсутствия беременности. На поздних сроках беременности могут проявиться такие последствия заболевания, как:

токсикоз;

стойкая гипертензия;

гипоксия плода;

замедленное развитие;

замерший плод.

Очень опасным последствием тромбофилии при беременности, нередко приводящим к смерти роженицы, является тромбоэмболия лёгочной артерии, а также вероятность развития инфарктов и инсультов, вызванных закупориванием сосудов головного мозга или сердца.

Поэтому для женщины, планирующей беременность, очень важен и актуален вопрос своевременного принятия профилактических мер ещё до зачатия ребёнка. Возможности современной медицины позволяют врачу-гинекологу на сегодняшний день при своевременном обращении пациенток с тромбофилией принять необходимые меры для успешного разрешения беременности и рождения здорового малыша.

Гайдарова Арапат Эльдаровна,врач гинеколог-эндохирург в Махачкале, Заслуженный врач РД, кандидат медицинских наук.

Телефон для записи на приём: +7 988 293 59 59.

Количество просмотров материала: 1113

Наследственная тромбофилия. Беременность и анализ на тромбофилию (цена).

Наследственными тромбофилиями (НТ) называют врожденные генетические особенности, которые повышают риск тромбозов. Сегодня врачи нередко рекомендуют перед приемом оральных контрацептивов, планированием беременности пройти анализ на наследственную тромбофилию. Зачем это нужно и от каких осложнений спасет? Разбираем тему со Светланой Жуковской, ассистентом кафедры акушерства и гинекологии БГМУ, сотрудником «Центра репродуктивной медицины».

– Важно понимать, что сами по себе наследственные тромбофилии – это не болезнь, а определенное фоновое состояние организма, когда при появлении дополнительных факторов риска с высокой вероятностью может произойти тромбоз, – уточняет эксперт.

Факторы риска тромбофилии

Беременность.

– Во время беременности изменяется работа системы гемостаза: возникает гиперкоагуляция – повышение свертываемости крови. В норме это происходит, чтобы снизить вероятность обильного кровотечения в родах и послеродовом периоде. Однако в сочетании с тромбофилией беременность становится одним из наиболее опасных факторов риска тромбозов, – поясняет врач.

Прием комбинированных оральных контрацептивов и лекарственных средств для менопаузальной (заместительной) гормональной терапии.
Гормональная стимуляция созревания яйцеклеток в программах вспомогательных репродуктивных технологий.
Ожирение.
Курение.
Варикозное расширение вен.
Длительная неподвижность (например, после операции).
Возраст старше 35 лет.

– Наиболее опасные осложнения, которые может вызвать наследственная тромбофилия, – артериальные и венозные тромбозы, когда сосуды закупориваются и перестают снабжать органы кислородом. В результате могут наступать острые нарушения мозгового кровообращения, инфаркты миокарда, развиваться почечная и печеночная недостаточность – вплоть до летального исхода.

Беременность при тромбофилии

У женщин, проходящих гормональную стимуляцию при экстракорпоральном оплодотворении, на фоне наследственных тромбофилий намного тяжелее протекает синдром гиперстимуляции яичников (серьезное осложнение, которое проявляется отеками, нарушением функции почек, тромбозами).

Во время беременности наследственные тромбофилии повышают риск:

невынашивания беременности (особенно характерна череда замерших беременностей),
гипоксии и задержки развития плода (плод не соответствует сроку беременности – дети рождаются незрелые, с низкой массой тела),
внутриутробной гибели плода,
преэклампсии и HELLP-синдрома (тяжелые осложнения во второй половине беременности, которые характеризуются повышением артериального давления, отеками, потерей белка, печеночной недостаточностью, разрушением эритроцитов),
преждевременной отслойки плаценты.

Риск осложнений зависит от вида наследственной тромбофилии. Существуют тромбофилии высокого и низкого риска.

К наследственным тромбофилиям высокого риска относятся:

гомозиготная мутация фактора Лейдена,
гомозиготная мутация фактора II (гена протромбина),
сочетание гетерозиготных мутаций фактора Лейдена и фактора II (гена протромбина),
дефицит антитромбина

Эти мутации повышают риск:

прерывания беременности на ранних сроках в 1,5– 2,7 раза,
привычного невынашивания беременности в 1,9–2,7 раза,
прерывания беременности во втором и третьем триместре в 4–8 раз,
развития тромбозов на фоне приема контрацептивов в 30–50 раз.

– Также доказано, что именно наследственные тромбофилии часто становятся причиной безрезультатных попыток ЭКО, т. к. негативно влияют на имплантацию и развитие эмбриона на самых ранних стадиях, – уточняет Светлана Жуковская.

Наличие «дефектного» гена не означает на 100 %, что возникнут осложнения, многое зависит от особенностей организма. Но риск серьезных осложнений высок. Об этом важно знать, потому что своевременные профилактические меры позволят обезопасить женщину и ее будущего ребенка. Профилактика и лечение строятся на анализе факторов риска и назначении специальных препаратов – антикоагулянтов.

Анализ на тромбофилию

Обследование на наследственные тромбофилии может быть полезно, если:

в анамнезе уже были тромбозы,
у родственников были тромбозы в молодом возрасте,

были осложнения беременности: неоднократные прерывания беременности на ранних сроках, тяжелая преэклампсия, внутриутробная гибель плода.

– Также это исследование может обезопасить женщин от серьезных осложнений в случае приема комбинированных оральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии. И, безусловно, перед проведением гормональной стимуляции в программах ЭКО, – уточняет специалист.

К примеру, в Центре репродуктивной медицины подобные исследования проводятся абсолютно всем женщинам, которые приходят на ЭКО.

– Мы понимаем, что работаем с лекарственными средствами, которые на фоне наследственной тромбофилии могут привести к очень тяжелым осложнениям, особенно при возникновении синдрома гиперстимуляции яичников. Зная о наличии этой патологии, мы можем подбирать более безопасные схемы стимуляции, тщательно контролировать анализы во время программы ЭКО, назначать специальные препараты для профилактики. Более того, таких женщин мы направляем на консультацию к гематологу. Это позволяет быть уверенными в безопасности наших процедур. Именно благодаря этому за последние 15 лет в нашей практике не было ни одного случая тяжелых форм синдрома гиперстимуляции яичников, которые потребовали бы лечения в реанимации, – поясняет репродуктолог.

Анализ на наследственные тромбофилии — это стандартный забор венозной крови. Специфическая подготовка не нужна. Затем выполняется молекулярно-генетический анализ.

– Анализ сдается однократно: это генетическое исследование, результаты его не могут измениться, – поясняет Светлана Жуковская. – В этом его преимущество. К примеру, стандартный анализ свертываемости крови (коагулограмма) показывает состояние «здесь и сейчас», обнаружить и оценить потенциальные риски на его основании невозможно.

Сейчас стало модно делать так называемые генетические паспорта, в том числе и при невынашивании беременности. В такие комплексы могут входить 10 и более исследований. Однако рекомендации ведущих международных сообществ говорят о том, что только определенные мутации играют доказанную роль в невынашивании беременности. Поэтому важно опираться на рекомендации специалистов, чтобы зря не делать малоинформативные анализы, подчеркивает врач.

Стоимость исследования на одну мутацию в Центре репродуктивной медицины в Минске – 93 рубля.

Сейчас действует акция: в июне и июле комплекс наиболее важных мутаций стоит 191 рубль.

Yourgene Health PLC — Тромбы, наследственная тромбофилия и COVID-19

Недавние сообщения в средствах массовой информации из ряда европейских стран предполагают, что могут быть причины для беспокойства в отношении вакцины Oxford AstraZeneca COVID-19 и аномального свертывания крови. По данным норвежского агентства по лекарствам (NoMA), после недавнего обзора было выявлено четыре новых случая «серьезного свертывания крови у взрослых» (1). Австрия приостановила использование одной конкретной партии вакцины после двух событий, включая человека с диагнозом множественные сгустки крови, который в конечном итоге умер через 10 дней после получения вакцины (2). В целом более десятка европейских стран приостановили использование вакцины AstraZeneca (3).

После этих отчетов AstraZeneca опубликовала обновленные данные о безопасности своей вакцины против COVID-19. Основываясь на имеющихся научных данных вакцинации более 17 миллионов человек в Европейском союзе (ЕС) и Великобритании, компания сообщает, что «нет доказательств повышенного риска тромбоэмболии легочной артерии, тромбоза глубоких вен (ТГВ) или тромбоцитопении, в любой определенной возрастной группе, поле, партии или в любой конкретной стране ». Заверения поступили также от Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), которая в настоящее время проводит собственное расследование. Д-р Мариангела Симао, помощник Генерального директора ВОЗ по доступу к лекарствам и продуктам медицинского назначения, прокомментировала: «ВОЗ полностью придерживается позиции, согласно которой мы должны продолжать иммунизацию, пока мы не проясним причинно-следственную связь». Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) опубликовало заявление, в котором говорится, что преимущества вакцинации AstraZeneca-Oxford перевешивают риски ее отказа. В Великобритании Управление по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA) заявило, что нет никаких доказательств того, что вакцина вызвала проблемы, и люди все равно должны пойти и пройти вакцинацию, когда их об этом попросят.

Несмотря на эти заверения, многие будут обеспокоены личным риском тромботического события. Предрасположенность к образованию тромбов, так называемое «состояние гиперкоагуляции», может возникать из-за лежащих в основе генетических мутаций или приобретенных изменений в механизме свертывания крови. Чаще всего это сочетание генетических и приобретенных факторов. В общей популяции распространенность наследственного тромботического синдрома в настоящее время оценивается в 1 человек на 2500-5000; распространенность увеличивается до 4% у пациентов с тромбозами в анамнезе (4). Унаследованные состояния гиперкоагуляции включают:

Лейденская мутация фактора V (G1691A / R506Q)
Мутация протромбина (фактор II) (G20210A)
Повышенный уровень гомоцистеина
- MTHR (677 C> T)
- MTHR (1298 А> С)
Дефицит естественных белков свертывания крови, например протеина С

Лабораторный «скрининг» на тромбофилию часто включает ряд тестов, включая как функциональную оценку свертывания, так и генетический анализ. Выбор того, какие генетические мутации проверять, часто зависит от этнической принадлежности обслуживаемого населения и местных руководящих принципов, принимающих во внимание клиническую применимость.

Фактор V Лейдена (FVL) является наиболее частой из этих наследственных причин. Это вызвано заменой одного нуклеотида, приводящей к мутации R506Q, что приводит к устойчивости фактора V к инактивации активированного протеина C (APC). Гетерозиготность по фактору V Лейден встречается у 3-8% населения США и Европы и составляет 40-50% всех случаев наследственных состояний гиперкоагуляции (5). Риск образования сгустка в течение жизни у гетерозигот составляет около 10%, а у гомозигот он возрастает до 80% (6). Считается, что распространенность гетерозиготной мутации протромбина G20210A составляет около 1.5% в Великобритании (7).

В справочнике по тестированию лабораторий ARUP (6) предлагается рассматривать тестирование на FVL:

Одна неспровоцированная венозная тромбоэмболия, особенно в возрасте до 50 лет.
Рецидивирующие сгустки крови
Сгустки крови в необычных местах
В личном анамнезе были тромбы и у одного члена семьи был тромб в возрасте до 50 лет или у двух или более членов семьи со сгустками
Лица с низкой активностью резистентности к активированному протеину C (APC)

Эти рекомендации в целом соответствуют рекомендациям, выпущенным NICE и Британским обществом гематологии (BSH) в Великобритании для скрининга на тромбофилию. Однако во многих странах обследование на тромбофилию может также рассматриваться у женщин, которые, к сожалению, пережили повторный выкидыш. Тромбофилия — частая причина повторного невынашивания беременности, о ней сообщалось до 40–50% случаев (8). Сама по себе беременность — это приобретенная форма гиперкоагуляции, которая усугубляется, когда у женщины есть предрасположенность, такая как FVL.

Выявление людей с основной генетической предрасположенностью важно как для понимания риска рецидива, так и для определения вариантов лечения. Например, существуют конкретные рекомендации по профилактическому применению противосвертывающих средств у беременных с FVL. Тестирование также может успокоить пациентов или побудить их изменить образ жизни в свете известного наследственного риска. Известно, что ожирение является значительным приобретенным фактором риска свертывания крови, равно как и курение и использование некоторых оральных противозачаточных таблеток (9).

Многие доверенные комитеты по безопасности и консультативные комитеты, в том числе из EMA и ВОЗ, представили убедительные доказательства того, что преимущества вакцины AstraZeneca по-прежнему перевешивают риски, несмотря на возможную связь с аномальными событиями свертывания крови. Такие события очень редки — около 20 миллионов человек в Великобритании / ЕЭЗ получили вакцину (по состоянию на 16), и только 03 случаев были представлены в EMA для рассмотрения (21). Однако наследственная предрасположенность к образованию тромбов не редкость. Выявление людей с основной предрасположенностью важно для принятия надлежащих клинических решений и для того, чтобы люди могли делать осознанный выбор образа жизни с учетом их личного риска.

В Yourgene Health мы стремимся поддерживать наших надежных лабораторных партнеров в предоставлении услуг по тестированию, которые наиболее ценны для пациентов, которых они обслуживают. Наша панель по тромбофилии, TRP-Fplus, охватывает 4 наиболее распространенных мутации, связанных с тромбофилией:

Фактор V Лейден (G1691A / R506Q)
Фактор II (G20210A)
MTHR (677 C> T)
MTHR (1298 А> С)

Таким образом, наш анализ позволяет лабораториям проводить быстрый и качественный скрининг на тромбофилию и выявлять лиц с предрасположенностью к событиям свертывания крови, таким как ТГВ.

https://news.sky.com/story/covid-19-how-common-have-blood-clots-been-after-the-astrazeneca-jab-and-should-we-be-worried-12246472
https://www.bmj.com/content/372/bmj.n699
https://www.npr.org/sections/coronavirus-live-updates/2021/03/21/979781065/european-scientists-zero-in-on-astrazeneca-blood-clot-link?t=1616426581822
https://www.medscape.com/answers/1086399-158333/what-is-the-prevalence-of-inherited-thrombophilia
https://www.nature.com/articles/gim920112.pdf?origin=ppub#:~:text=Factor%20V%20Leiden%20is%20the,US%20and%20Euro%2D%20pean%20populations.
https://ltd.aruplab.com/api/ltd/pdf/216
https://www.bmj.com/bmj/section-pdf/760940?path=/bmj/349/7967/Clinical_Review.full.pdf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3916273/
https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/01.cir.0000068167.08920.f1
https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-vaccine-astrazeneca-benefits-still-outweigh-risks-despite-possible-link-rare-blood-clots

Беременность, тромбофилия и риск первого венозного тромбоза: систематический обзор и байесовский метаанализ

Резюме

Цель Предоставить доказательства в поддержку обновленных рекомендаций по ведению беременных женщин с наследственной тромбофилией с целью снижения риска риск первой венозной тромбоэмболии (ВТЭ) во время беременности.

Дизайн Систематический обзор и байесовский метаанализ.

Источники данных Embase, Medline, Web of Science, Cochrane Library и Google Scholar с момента создания до 14 ноября 2016 г.

Методы обзора Наблюдательные исследования, в которых сообщалось о беременностях без применения антикоагулянтов и исходах первой ВТЭ у женщин с тромбофилией, подходили для включения. ВТЭ считалась установленной, если она была подтверждена объективными средствами или если пациент прошел полный курс лечения антикоагулянтами в полной дозе без объективного тестирования.

Результаты В метаанализ было включено 36 исследований. Все тромбофилии увеличивали риск ВТЭ, связанного с беременностью (вероятность ≥91%).Что касается абсолютного риска ВТЭ, связанного с беременностью, тромбофилиями высокого риска были дефицит антитромбина (до родов: 7,3%, 95% вероятный интервал от 1,8% до 15,6%; послеродовой: 11,1%, от 3,7% до 21,0%), дефицит протеина С (в дородовой период: 3,2%). %, От 0,6% до 8,2%; послеродовой: 5,4%, от 0,9% до 13,8%), дефицит протеина S (до родов: 0,9%, от 0,0% до 3,7%; послеродовой: 4,2%; от 0,7% до 9,4%) и гомозиготный фактор V Лейдена (до родов: 2,8%, от 0,0% до 8,6%; после родов: 2,8%, от 0,0% до 8,8%). Абсолютные комбинированные дородовые и послеродовые риски для женщин с гетерозиготными мутациями фактора V Лейдена, гетерозиготными мутациями протромбина G20210A или сложными гетерозиготными мутациями фактора V Лейдена и протромбина G20210A были ниже 3%.

Выводы Женщины с дефицитом антитромбина, протеина C или протеина S или с гомозиготным фактором V Лейдена должны рассматриваться для дородовой или послеродовой профилактики тромбоза, или того и другого. Женщинам с гетерозиготным фактором V Лейдена, гетерозиготной мутацией протромбина G20210A или сложным гетерозиготным фактором V Лейдена и мутацией протромбина G20210A, как правило, не следует назначать профилактику тромбоза только на основании тромбофилии и семейного анамнеза. Эти данные следует учитывать в будущих рекомендациях по риску венозных тромбоэмболий, связанных с беременностью.

Введение

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) является основной причиной смертности и заболеваемости, связанной с беременностью12. ВТЭ увеличивает риск постоянной инвалидности, связанной с работой.4 Беременность увеличивает риск ВТЭ у женщин в пять-шесть раз по сравнению с контрольной группой того же возраста. 5 Положительный семейный анамнез ВТЭ дополнительно увеличивает риск ВТЭ, связанного с беременностью, в 3,7–8,5 раз. 67 Наследственная тромбофилия увеличивает риск ВТЭ, связанного с беременностью, до 34 раз, как сообщалось Робертсоном и соавторами в систематическом обзоре, включающем девять учится в 2006 году.8 У женщин в шестинедельный послеродовой период риск ВТЭ, связанного с беременностью, даже выше, чем во время беременности.

Абсолютные оценки риска связанных с беременностью ВТЭ у женщин с наследственной тромбофилией, упомянутые в рекомендациях Американского колледжа грудных врачей (ACCP) 20129, основаны на ограниченном количестве когортных исследований и на оценочной исходной частоте ВТЭ, умноженной на отношения шансов найдено в систематическом обзоре Robertson et al.8 На сегодняшний день не опубликовано ни одного систематического обзора или метаанализа абсолютного риска ВТЭ, связанного с беременностью, у женщин с тромбофилией.Данные о рисках ВТЭ, связанных с беременностью, гетерозиготного фактора V Лейдена и мутации протромбина G20210A не были включены ни в систематический обзор Робертсона8, ни в рекомендации ACCP 2012.9 Поскольку с 2006 г. были опубликованы несколько исследований по тромбофилии и риску ВТЭ, связанного с беременностью, необходим обновленный систематический обзор.

Из-за ограниченности имеющихся данных руководства по ведению беременных с тромбофилией без предшествующей ВТЭ значительно различаются по рекомендациям по профилактике тромбозов в дородовом и послеродовом периоде.10 Мы провели обновленный систематический обзор и метаанализ исследований относительных и абсолютных рисков ВТЭ, связанных с беременностью, у женщин с установленной тромбофилией без предшествующей ВТЭ, чтобы улучшить профилактику ВТЭ, связанных с беременностью.

Методы

Результаты этого систематического обзора и метаанализа представлены в соответствии с рекомендациями PRISMA.11 Подробная информация о протоколе исследования доступна в веб-приложении 1.

Источники данных и поиск

Мы систематически искали в Embase, Medline, Web of Science, Кокрановская библиотека и Google Scholar с использованием стратегии поиска, разработанной с помощью специалиста по биомедицинской информации (подробности см. В веб-приложении 1).Ссылки были проверены на наличие дополнительных статей, пропущенных при первичном поиске. Впервые поиск был проведен 8 февраля 2016 г. и обновлен 14 ноября 2016 г. Два автора (FNC и JJD) независимо выбрали статьи для дальнейшего чтения. Все статьи были включены или исключены на основе заранее определенных критериев отбора. Решения основывались на консенсусе. Если требовались разъяснения, с авторами связались по электронной почте.

Выбор исследования

Подходили исследования случай-контроль или когортные исследования, которые содержали извлекаемую информацию о количестве беременностей и исходе первой ВТЭ.Исследования содержали информацию об участниках со специфическими наследственными тромбофилиями: дефицит антитромбина, дефицит протеина С, дефицит протеина S, лейденская мутация фактора V (гетерозиготная или гомозиготная), мутация протромбина G20210A (гетерозиготная или гомозиготная) или сложный гетерозиготный фактор V Лейдена и протромбина G20210. мутация. Исследования включались, если определение ВТЭ соответствовало следующему: ВТЭ считалась установленной, если она была подтверждена объективными средствами, или когда пациент прошел полный курс лечения антикоагулянтами полной дозой без объективного тестирования.Исследования содержали данные о беременностях без применения антикоагулянтов. Чтобы свести к минимуму систематическую ошибку, мы исключили когортные исследования, в которых данные о пробандах не отделялись от данных членов семьи. Исследования были рецензированы, написаны на английском языке и опубликованы в период с 1970 по 2016 год. В случае дублирования публикаций мы выбрали наиболее информативный отчет.

Извлечение данных и оценка качества

Данные были извлечены в двух экземплярах с использованием стандартизованных форм. Разногласия разрешались консенсусом.Событиями ВТЭ были тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии или не описанные отдельно случаи тромбоза поверхностных вен. Отдельно сообщаемые случаи тромбоза поверхностных вен не рассматривались как события ВТЭ. В исследованиях «случай-контроль» мы записали количество женщин с выбранной тромбофилией для каждого количества случаев и для каждого количества соответствующих контролей. Для каждой группы в когортных исследованиях мы записали количество связанных с беременностью первых событий ВТЭ для каждого количества беременностей.Эти события были классифицированы как дородовые или послеродовые, если такая информация была доступна. Для расчета отношения шансов в исследованиях случай-контроль мы сравнивали женщин с отдельными тромбофилиями с соответствующими контрольными группами, а в когортных исследованиях мы сравнивали женщин с отдельными тромбофилиями с женщинами без установленной тромбофилии (не носителями). Информация о женщинах в когортных исследованиях, у которых были менее выявленные тромбофильные аномалии, такие как мутации MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктазы) 8 и связанная с ними гипергомоцистеинемия, была проанализирована в группе, не являющейся носителем.Семейный анамнез ВТЭ влияет на риск ВТЭ 612, поэтому мы классифицировали исследования как семейные или несемейные. Оценка качества проводилась с использованием шкалы Ньюкасла-Оттавы (NOS) (см. Веб-приложение 1) .13

Статистический анализ

Байесовский мета-анализ случайных эффектов использовался для оценки отношения шансов и абсолютного риска ВТЭ для каждой тромбофилии. См. Веб-приложение 2 для получения дополнительной информации об используемом байесовском анализе. Распределение рисков суммируется с помощью медианы в виде точечной оценки и 95% вероятных интервалов (т. Е. Площади под апостериорным распределением).Для всех переменных использовались относительно неинформативные априорные значения (см. Веб-приложение 2). Кроме того, мы оценили вероятность того, что отношение шансов и абсолютный риск будут выше пороговых значений, представляющих интерес. 14 Для расчета абсолютного риска послеродовой ВТЭ мы не учитывали беременностей, которые привели к ВТЭ до родов. Для обработки частично отсутствующей информации о времени событий VTE использовалось байесовское множественное вменение (т. Е. Предположение, что данные отсутствовали полностью случайным образом) . Расчеты и графика выполнены с помощью R.15 Все байесовские вычисления были выполнены с использованием пробоотборника цепи Маркова Монте-Карло (MCMC) через интерфейс Jags в R.16 Отбор проб MCMC выполнялся для каждого анализа для 1 500 000 итераций после отбрасывания первых 50 000 итераций (выгорание).

Синтез и анализ данных

Поскольку в семейных исследованиях у лиц, не являющихся носителями беременности, ожидался разный абсолютный риск ВТЭ, связанный с беременностью, по сравнению с исследованиями вне семьи, мы использовали метки семейное исследование и несемейное исследование в качестве ковариант в анализах.Кроме того, анализ абсолютных рисков ВТЭ, связанных с беременностью, в семейных и несемейных исследованиях показан отдельно для женщин с тромбофилией и для женщин, не являющихся носителями. Мы провели анализ чувствительности, сравнив результаты метаанализа всех исследований с результатами метаанализа исследований, оставшихся после исключения исследований, не требующих объективных диагнозов ВТЭ (только отношение шансов), и после исключения исследований низкого качества (определяемых как исследования с оценкой ниже среднего по NOS).Что касается отношения шансов, мы также провели отдельный анализ случай-контроль и когортный анализ.

Вовлеченность пациентов

Ни один из пациентов не участвовал в постановке вопроса исследования или оценке результатов, а также не участвовал в разработке планов дизайна или проведения исследования. Пациентов не просили дать совет относительно интерпретации или записи результатов. Нет планов по распространению результатов исследования среди участников исследования или соответствующего сообщества пациентов.Не оценивалось, были ли в исследованиях, включенных в обзор, какое-либо участие пациентов.

Результаты

Краткое описание процесса отбора

В результате поиска было найдено 2695 статей. Мы отобрали еще восемь статей для полного обзора, проверив ссылки. После удаления дубликатов 1593 статьи были проверены по названию и аннотации для дальнейшего чтения. На рис. 1⇓ показано, что для полного обзора было отобрано 118 статей. Восемьдесят две статьи были исключены по разным причинам.Наконец, для систематического обзора и метаанализа было отобрано 36 статей.

Рис. 1 Процесс выбора исследования

Большинство исследований охватывали выбор интересующих тромбофилий. Следующее количество исследований было включено по отдельным тромбофилиям: дефицит антитромбина: четыре когортных исследования 17181920 и семь исследований случай-контроль 21222324252627; дефицит протеина C: три когортных исследования 181920 и восемь исследований случай-контроль 2123242526272829; дефицит протеина S: три когортных исследования 181920 и восемь исследований случай-контроль 2122232425262729; гетерозиготный фактор V Лейден: 17 когортных исследований730313233343536373839404142434445 и 11 исследований случай-контроль 2122232425262829464748; гомозиготный фактор V Лейден: шесть когортных исследований73031434549 и шесть исследований случай-контроль 212324264748; гетерозиготная мутация протромбина G20210A: пять когортных исследований 3132395051 и 10 исследований случай-контроль 21222324252628464748; гомозиготная мутация протромбина G20210A: одно когортное исследование31 и три исследования случай-контроль222647; и соединение гетерозиготного фактора V Лейдена и мутации протромбина G20210A: три когортных исследования394549 и пять исследований случай-контроль.2122242647

Характеристики исследования

В веб-приложении 1 приведены характеристики исследования. Общее количество зарегистрированных беременностей составило 41 297, из которых 5994 были у женщин с тромбофилией, а 35 303 — в контрольной группе или не являлись носителями. Из 36 исследований 12 были исследованиями случай-контроль, 15 — семейными когортными исследованиями и девять — несемейными когортными исследованиями. Четырнадцать когортных исследований были ретроспективными и 10 проспективными. Из 24 когортных исследований 15 содержали данные о времени событий венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (до родов или после родов).

Риск систематической ошибки в исследованиях

В веб-приложении 2 представлены подробные сведения об оценке качества исследования, отраженной шкалой Ньюкасла-Оттавы (NOS). Медиана баллов БДУ составила 8 как в исследованиях случай-контроль, так и в когортных исследованиях. В двух когортных исследованиях не было группы, не являющейся носителем. 1841 В большинстве исследований требовался объективный диагноз ВТЭ. Шесть исследований, в которых разрешалось антитромботическое лечение без объективного диагноза ВТЭ, не получили звезду в баллах оценки качества для отбора случаев в исследованиях «случай-контроль» или для оценки результатов в когортных исследованиях.71730313650

Относительный риск ВТЭ, связанного с беременностью

В таблице 1 обобщены метаанализы относительных рисков ВТЭ, связанных с беременностью, выраженные в виде отношения шансов. Высокие отношения шансов были обнаружены для дефицита антитромбина (9,5, 95% доверительный интервал от 1,6 до 31,9), дефицита протеина C (9,3, 2,1 до 43,1), дефицита протеина S (7,0, 1,3-21,9), гетерозиготной лейденской мутации фактора V (6.4, От 4,0 до 9,7), гомозиготный фактор V Лейдена (35,8, от 0,4 до 137,8), мутация гетерозиготного протромбина G20210A (5.1, от 2,6 до 9,8), а также составной гетерозиготный фактор V Лейдена и мутация протромбина G20210A (21,2, от 1,6 до 89,0). Отношение шансов было высоким, но не статистически значимым для гомозиготной мутации протромбина G20210A (21,1, 0,0 до 727,4). В веб-приложении 1 показаны лесные участки для расчета отношения шансов.

Таблица 1

Относительный риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ), связанной с беременностью

Абсолютный риск ВТЭ, связанной с беременностью

В таблице 2 обобщены результаты метаанализов абсолютных рисков ВТЭ, связанных с беременностью, для женщин с отдельными тромбофилиями.Лесные графики приведены в веб-приложении 1.

Таблица 2

Абсолютные риски (AR) венозной тромбоэмболии (ВТЭ), связанной с беременностью, для каждой тромбофилии, для семейных и несемейных когортных исследований

Дефицит антитромбина, протеина С и протеина S.

Были доступны только семейные исследования для женщин с дефицитом антитромбина, протеина C и протеина S. Самый высокий абсолютный риск ВТЭ, связанный с беременностью, был обнаружен у женщин с дефицитом антитромбина (в целом: 16,6%, 95% достоверный интервал 0.От 0% до 45,1%; дородовой: 7,3%, от 1,8% до 15,6%; послеродовой: 11,1%, от 3,7% до 21,0%). Абсолютные риски также были высоки для дефицита протеина C (в целом: 7,8%, от 0,0% до 33,8%; до родов: 3,2%, от 0,6 до 8,2%; после родов: 5,4%, от 0,9 до 13,8%) и дефицита протеина S ( в целом: 4,8%, от 0,0% до 20,0%; до родов: 0,9%, от 0,0% до 3,7%; после родов: 4,2%, от 0,7% до 9,4%).

Гетерозиготные и гомозиготные лейденские мутации фактора V

Для женщин с гетерозиготной лейденской мутацией фактора V абсолютный риск ВТЭ, связанного с беременностью, составлял 1.1% в целом (95% вероятный интервал от 0,3% до 1,9%), 0,4% до родов (от 0,1% до 0,9%) и 2,0% в послеродовом периоде (от 0,9% до 3,7%). Абсолютный риск ВТЭ, связанный с беременностью, по данным семейных исследований (2,4%), был выше, чем риск, полученный по результатам несемейных исследований (0,4%).

Для женщин с гомозиготной лейденской мутацией фактора V абсолютный риск ВТЭ, связанного с беременностью, составлял 6,2% в целом (95% вероятный интервал от 0,0% до 18,0%), 2,8% до родов (от 0,0% до 8,6%) и 2,8% после родов. (От 0,0% до 8,8%). Абсолютный риск ВТЭ, связанный с беременностью, полученный на основе семейных исследований (8.3%, 95% доверительный интервал от 0,0% до 29,6%) был выше, чем риск, полученный из несемейных исследований (5,6%, от 0,0% до 34,3%).

Гетерозиготная и гомозиготная мутация протромбина G20210A

Для женщин с гетерозиготной мутацией протромбина G20210A абсолютный риск ВТЭ, связанный с беременностью, составил 0,9% в целом (95% вероятный интервал от 0,2% до 2,0%), 0,0% в дородовой период (от 0,0% до 0,2%). ) и 0,9% после родов (от 0,2% до 2,0%). Абсолютный риск ВТЭ, связанный с беременностью, полученный на основе семейных исследований (1.0%) был выше, чем риск, полученный при несемейных исследованиях (0,8%).

У одной женщины с гомозиготной мутацией протромбина G20210A в когортном исследовании, которая соответствовала критериям для включения, не было события ВТЭ.

Комбинированный гетерозиготный фактор V Лейдена и мутация протромбина G20210A

Для женщин с комбинированным гетерозиготным фактором V Лейдена и протромбином G20210A абсолютный риск ВТЭ, связанный с беременностью, в семейных исследованиях составил 2,5% в целом (95% доверительный интервал от 0,0% до 9.5%). Данные были слишком ограничены для анализа дородового и послеродового риска. Несемейных исследований без профилактики тромбозов не обнаружено.

Дородовая и послеродовая ВТЭ

Из 143 событий ВТЭ в когортных исследованиях информация о времени возникновения была доступна для 115 событий. Тридцать событий (26%) произошли до родов и 85 (74%) произошли после родов. При тромбофилиях высокого риска (дефицит антитромбина, дефицит протеина C, дефицит протеина S и гомозиготная лейденская мутация фактора V) 17/44 события (44%) произошли до родов, а при тромбофилиях низкого риска (гетерозиготный фактор V Лейдена, гетерозиготная мутация протромбина G20210A, или мутация гетерозиготного фактора V Лейдена и протромбина G20210A) или не-носителей 13/71 событий (18%) произошли до родов.Для каждой тромбофилии был рассчитан абсолютный риск дородовой или послеродовой ВТЭ, связанной с беременностью (таблица 2). Поскольку апостериорные распределения оценок абсолютного риска были искажены, была рассчитана вероятность того, что абсолютный риск ВТЭ, связанный с беременностью, выше пороговых значений в 1% и 3%, чтобы помочь в принятии клинического решения (таблица 2). Мы не смогли выполнить этот анализ для составного гетерозиготного фактора V Лейдена и мутации протромбина G20210A или для семейных и несемейных подгрупп для гомозиготной лейденской мутации фактора V или гетерозиготной мутации протромбина G20210A из-за отсутствия данных.

Риск систематической ошибки в исследованиях: дополнительный анализ и анализ чувствительности. исследования (0,1%, от 0,0% до 0,2%). В таблице 1 показаны результаты анализа чувствительности относительных рисков. Чтобы выяснить, влияет ли тип исследования (случай-контроль,

и когорта) на оценки отношения шансов, мы провели отдельные анализы для этих типов исследований.Более высокие оценки были получены в исследованиях «случай-контроль» для дефицита протеина C, гетерозиготной лейденской мутации фактора V, гомозиготной лейденской мутации фактора V и сложной гетерозиготной лейденской мутации фактора V и мутации протромбина G20210A. Для дефицита антитромбина отношение шансов в когортных исследованиях было выше. Таблица 1⇑ показывает, что удаление исследований, которые не требовали объективной диагностики ВТЭ, оказало лишь ограниченное влияние на оценки отношения шансов. Чтобы выяснить, влияет ли качество исследования на оценки относительного риска ВТЭ, связанного с беременностью, метаанализ был повторен, включая только высококачественные исследования (балл БДУ ≥8, т. Е. Средний балл).Таблица 1⇑ показывает, что были получены аналогичные распределения отношения шансов и точечные оценки. Небольшое количество беременностей и событий ВТЭ для каждого исследования и различные результаты для каждого исследования вызывают искаженное заднее распределение и, следовательно, статистическую незначимость отношения шансов для некоторых тромбофилий. При расчете вероятности того, что отношение шансов будет больше 1 в высококачественных исследованиях, для всех тромбофилий мы обнаружили вероятность 91% для дефицита протеина S и 99% или выше для остальных.

Таблица 2 обобщает результаты большинства анализов чувствительности оценок абсолютного риска. Чтобы выяснить, влияет ли качество исследования на оценку абсолютного риска ВТЭ, связанного с беременностью, метаанализ был повторен, включая только высококачественные исследования. Используя этот критерий, также были исключены когорты, в которых отсутствовала группа лиц, не являющихся носителями (n = 2). В веб-приложении 1 показаны результаты всех индивидуальных метаанализов высококачественных исследований для всех исследованных тромбофилий. В целом отмена исследований низкого качества повлияла на точечные оценки абсолютных рисков ВТЭ, связанных с беременностью, которые, как правило, ниже в исследованиях с высоким показателем БДУ (≥8).Однако 95% достоверные интервалы для всех исследований и для исследований высокого качества остаются одинаковыми для большинства тромбофилий.

Обсуждение

Женщины с наследственной тромбофилией имеют повышенный риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ), связанной с беременностью. Высокие оценки абсолютного риска связанной с беременностью ВТЭ были обнаружены для женщин с редкими тромбофилиями, такими как дефицит антитромбина, дефицит протеина C, дефицит протеина S и гомозиготная лейденская мутация фактора V, но не для составного гетерозиготного фактора V Лейдена и мутации протромбина G20210A.Для женщин с более распространенной гетерозиготной лейденской мутацией фактора V или гетерозиготной мутацией протромбина G20210A абсолютный риск был слегка повышен и ограничивался женщинами с положительным семейным анамнезом. Большинство ВТЭ произошло в послеродовом периоде. Абсолютный риск венозной тромбоэмболии, связанной с беременностью, был выше у лиц, не являющихся носителями, в семейных исследованиях по сравнению с лицами, не являющимися носителями, в несемейных исследованиях. Анализ чувствительности показал, что точечные оценки и 95% вероятные интервалы абсолютных рисков зависели от качества исследования только в семейных когортных исследованиях.По сравнению с рекомендациями Американского колледжа грудных врачей (ACCP) 9 наш метаанализ высококачественных исследований показывает заметно более высокие оценки абсолютного риска для женщин с дефицитом антитромбина и дефицита протеина C, а также более консервативные оценки абсолютного риска для женщин с дефицитом протеина S. . Кроме того, высокий риск венозной тромбоэмболии, связанной с беременностью, был обнаружен у женщин с комбинированным гетерозиготным фактором V Лейдена и мутацией протромбина G20210A. Дефицит антитромбина, дефицит протеина C, дефицит протеина S, гомозиготная лейденская мутация фактора V и гомозиготная мутация протромбина G20210A — все это следует рассматривать как тромбофилии высокого риска для беременных на основе нашей оценки всех исследований и только исследований высокого качества.Напротив, оценки абсолютного риска для гетерозиготного фактора V Лейдена и для гетерозиготной мутации протромбина G20210A были ниже по сравнению с рекомендациями ACCP.9

Сильные и слабые стороны этого исследования

Байесовская статистика позволила нам выполнить как метаанализ относительных рисков. и первый метаанализ абсолютных рисков ВТЭ, связанных с беременностью, у женщин с тромбофилией. Это позволило рассчитать дородовой и послеродовой риск с использованием множественного вменения, когда была доступна только частичная информация, а также для расчета вероятности того, что риски превышают пороговые значения лечения.Полезно принимать во внимание конкретные пороговые значения, представляющие интерес, особенно с асимметричным распределением рисков, как это имеет место во всех анализах. 95% Достоверные интервалы строятся не так, как в классической статистике (см. Веб-приложение 2). Следовательно, вероятность того, что отношение шансов будет больше 1, все равно может быть выше 99%, даже если 95% вероятные интервалы включают 1 (таблица 1). В отличие от классической статистики байесовская статистика дает точные заключения, которые зависят от данных.Следовательно, интерпретация байесовского анализа является более простой и прямой с точки зрения убеждений (например, 95% вероятный интервал для риска — это тот регион, в котором, по нашему мнению, риск находится с вероятностью 95%). 95% доверительные интервалы классической статистики описывают диапазон, в котором будет точная оценка риска, если один и тот же эксперимент будет повторяться бесконечно. Байесовский метаанализ случайных эффектов позволяет лучше рассчитывать конкретные достоверные интервалы исследования в зависимости от данных других исследований.52 Байесовский анализ является наиболее подходящим методом для этого набора данных о редких событиях: классические статистические методы не могут иметь дело с бесконечной дисперсией отдельных исследований, когда частота событий в группе равна 0 или 100 %.14 Большинство классических метааналитических программ автоматически заменяют ноль. с фиксированным значением (обычно 0,5). Обычно это имеет нежелательный эффект искажения оценок исследования53. Что касается исследований, включенных в наш обзор, эта проблема возникла бы во всех оценках отношения шансов, если бы использовалось классическое программное обеспечение для метаанализа, но это не представляет проблемы для байесовского анализа.

Оценки отношения шансов плохо коррелируют с оценками абсолютного риска в нашем метаанализе. Это можно объяснить различиями в риске ВТЭ у лиц, не являющихся носителями. Абсолютный риск ВТЭ, связанный с беременностью, для лиц, не являющихся носителями, из семейных исследований в шесть раз выше, чем риск из несемейных исследований. Только абсолютный риск венозной тромбоэмболии, связанной с беременностью, обнаруженный в несемейных исследованиях, не являющихся носителями, похож на риск 0,08% в общей популяции, обнаруженный Симпсоном и др. 54, тогда как большинство данных об отношении шансов получены из семейных исследований и исследований случай-контроль.Контроли из этих исследований не похожи на популяцию в целом, и поэтому отношения шансов нелегко перевести в абсолютные риски в общей популяции.

Анализ чувствительности показывает влияние качества исследования на точечные оценки риска ВТЭ. Это наиболее очевидно для абсолютного риска ВТЭ, связанного с беременностью, у женщин с дефицитом антитромбина, протеина С или протеина S. Тем не менее, метаанализы, включающие только высококачественные исследования, по-прежнему показывают повышенные оценки абсолютного риска с аналогичным распределением риска. (таблица 2⇑).В целом, для женщин с тромбофилиями высокого риска оценки риска венозных тромбоэмболий, связанных с беременностью, имеют широкие достоверные интервалы. Это вызвано небольшим количеством женщин с редкими тромбофилиями, обследованных в исследованиях, и различными результатами между исследованиями. Были использованы все доступные данные, поскольку количество тромботических событий было низким для дородового и послеродового анализов. Для дефицита протеина C и протеина S это вызывает несоответствие между оценками дородового, послеродового и высокого качества общего риска, что может изменить рекомендации по лечению дефицита протеина C.

Несемейные когортные исследования редко содержат информацию о женщинах с тромбофилиями высокого риска. Таким образом, данные предоставляют мало информации о женщинах с тромбофилиями высокого риска, у которых нет положительного семейного анамнеза ВТЭ. Самое последнее исследование, включенное в наш обзор Gerhardt et al21, было исследованием случай-контроль, которое предоставило абсолютные оценки риска ВТЭ у беременных с тромбофилиями высокого риска независимо от семейного анамнеза. Однако использовались необычные пороговые значения (40-90% от нормы) для определения легкой и тяжелой недостаточности антитромбина, протеина C и протеина S.Кроме того, расчет оценок абсолютного риска на основе данных случай-контроль потребовал допущения об абсолютном риске у женщин контрольной группы. Абсолютные оценки риска ВТЭ для лиц, не являющихся носителями, в их анализах (0,105–0,20%) не принимали во внимание семейные или несемейные условия, которые, как мы показали, значительно различаются (0,5% против 0,1%).

Ограничением нашего метаанализа является то, что он не учитывал произошедшие изменения в методах диагностики тромбофилии, особенно при дефиците протеина S, 55, поскольку мы были ограничены методами, используемыми в отдельных исследованиях.Желательно, чтобы исследования требовали объективной диагностики ВТЭ. Использование исследований, допускающих лечение без объективного диагноза, в качестве диагностического критерия ВТЭ не является оптимальным. Однако данные о редких тромбофилиях немногочисленны, и удаление этих исследований из анализа чувствительности оценок отношения шансов не показало серьезных изменений основных результатов.

Сильные и слабые стороны по сравнению с другими исследованиями

Этот систематический обзор выявил наибольшее количество исследований по тромбофилии и венозной тромбоэмболии, связанной с беременностью, включая 41 297 беременностей.8565758 При сравнении настоящего обзора по тромбофилии и венозной тромбоэмболии, связанной с беременностью, с обзором Robertson et al8, опубликованным в 2006 г., следует принять во внимание некоторые различия. Обзор Робертсона и др. Включал девять исследований «случай-контроль», последнее из которых было опубликовано в 2003 году. Пятнадцать из 36 исследований, включенных в наше исследование, были проведены до 2003 года. Это отражает более инклюзивную стратегию поиска. Наш метаанализ, основанный на большем количестве данных, выявил более высокие отношения шансов для связанных с беременностью ВТЭ для многих тромбофилий по сравнению с контрольной группой.Эти различия между обоими обзорами важны, поскольку оценки абсолютного риска в текущих рекомендациях в основном основаны на обзоре Робертсона и др.910 В рекомендациях ACCP 20129 было рассмотрено 10 дополнительных исследований. 20334041454950596061 Мы исключили три из этих дополнительных исследований, потому что они потерпели неудачу. чтобы соответствовать критериям включения «раздельные данные по тромбофилии» 61, «объективный диагноз ВТЭ» 60 и «отказ от профилактики ВТЭ» 59. Тем не менее, наш обзор включал 36 исследований по сравнению с 19 исследованиями, использованными в рекомендациях ACCP 2012.Для женщин с дефицитом антитромбина, протеина C или протеина S результаты нашего метаанализа показывают заметно более высокие относительные и абсолютные риски ВТЭ, связанных с беременностью, по сравнению с таковыми в рекомендациях ACCP. Более низкие абсолютные риски были обнаружены для женщин с гетерозиготной мутацией фактора V Лейдена или гетерозиготного протромбина G20210A.

Выводы

В этом систематическом обзоре и метаанализе мы показываем, что все женщины с наследственной тромбофилией имеют повышенный риск ВТЭ, связанного с беременностью. Мы рассчитали высокие оценки абсолютного риска связанной с беременностью ВТЭ для женщин с дефицитом антитромбина, протеина С или протеина S и с положительным семейным анамнезом ВТЭ, а также для всех женщин с гомозиготной лейденской мутацией фактора V.Хотя для более точной оценки риска необходимы дальнейшие исследования, у таких женщин следует рассмотреть возможность плановой профилактики тромбоза. Оценки риска и выбранные пороговые значения для лечения не поддерживают рутинное использование профилактики тромбоза у женщин с гетерозиготными мутациями фактора V Лейдена или гетерозиготного протромбина G20210A или сложным гетерозиготным фактором V Лейдена и мутацией протромбина G20210A. Данные, приведенные в этом обзоре, следует учитывать в будущих руководствах по управлению риском венозных тромбоэмболий, связанных с беременностью, у женщин с наследственной тромбофилией.

Что уже известно по этой теме

Женщины с тромбофилией имеют повышенный риск венозного тромбоза (ВТЭ), связанного с беременностью
Оценки абсолютного риска значительно различаются между исследованиями и руководствами
Рекомендации Профилактика тромбоза значительно различается между руководящими принципами

Что добавляет данное исследование

Профилактика тромбоза обычно не требуется для гетерозиготной лейденской мутации фактора V, гетерозиготной мутации протромбина G20210A или мутации гетерозиготного протромбина G20210A
701 гетерозиготного фактора V
1070 A и соединения гетерозиготного фактора V
- Только послеродовая профилактика необходима женщинам с дефицитом протеина S
Ne w Парадигмы антикоагуляции беременных с наследственной тромбофилией — гематология и онкология
H&O Насколько распространена наследственная тромбофилия среди женщин детородного возраста и как часто она приводит к венозной тромбоэмболии?
DA Термин тромбофилия используется для описания состояний, связанных с повышенной предрасположенностью к развитию венозной тромбоэмболии (ВТЭ).Приобретенные формы тромбофилии включают антифосфолипидный синдром, пароксизмальную ночную гемоглобинурию и миелопролиферативное заболевание, тогда как наследственные формы включают лейденский вариант фактора V (FVL) (G1691A), вариант гена протромбина (PGA) (G20210A), дефицит протеина C, дефицит протеина S и дефицит антитромбина (АТ). ¹ Наследственная тромбофилия чаще встречается среди людей европейского происхождения, чем среди других этнических групп, с распространенностью до 15%. ²
Сама беременность — это состояние гиперкоагуляции, вызванное, по крайней мере частично, физиологическими изменениями в системе коагуляции и фибринолитической системы.Сочетание беременности и приобретенной или наследственной тромбофилии еще больше увеличивает риск тромбоза. ВТЭ встречается у 10 на 100 000 женщин детородного возраста и встречается у 100 на 100 000 беременностей. ³ ВТЭ в анамнезе и наследственная тромбофилия являются двумя наиболее частыми факторами риска ВТЭ во время беременности. Унаследованная тромбофилия присутствует примерно у 30–50% женщин с ВТЭ, связанной с беременностью. ⁴
H&O Какие осложнения беременности можно отнести к наследственной тромбофилии?
DA Хотя связь между наследственной тромбофилией и ВТЭ очевидна, данные противоречивы в отношении связи между наследственной тромбофилией и осложнениями беременности на ранних сроках, особенно рецидивирующими выкидышами, и осложнениями на поздних сроках беременности, особенно преэклампсией / эклампсией, задержкой внутриутробного развития плода, и гибель плода.¹ Хотя некоторые исследования продемонстрировали связь между наследственной тромбофилией и осложнениями беременности, это открытие было опровергнуто другими исследованиями. Более того, механизмы, лежащие в основе таких потенциальных ассоциаций, остаются неясными. Хотя возможно, что тромбофилия играет роль в развитии микрососудистого тромбоза плаценты, который приводит к повторным выкидышам, микрососудистый тромбоз плаценты не может играть роль в выкидышах, которые происходят в начале первого триместра, до того, как плацента полностью сформировалась.Осложнения на поздних сроках беременности могут возникать более чем в 5% беременностей и могут иметь несколько причин. ⁵ Хотя существуют доказательства связи этих осложнений с общей патофизиологией несоответствующей активации путей коагуляции, ⁶ исследований до сих пор не смогли предоставить убедительных доказательств того, что наследственная тромбофилия является причиной этих осложнений.
H&O Являются ли некоторые типы наследственной тромбофилии более вероятными, чем другие, вызывать тромботические осложнения во время беременности?
DA Некоторые типы наследственных тромбофилических дефектов повышают риск ВТЭ у женщин, равно как и наличие ВТЭ в семейном анамнезе.Абсолютный риск кажется низким (<1%) у тех, у кого нет семейного анамнеза ВТЭ, гетерозиготных по FVL G1691A или PGA G20210A, а также у тех, у кого есть дефицит AT, протеина C или протеина S. ^7,8 Женщины с семейным анамнезом ВТЭ и наследственным тромбофилическим дефектом, отличным от дефицита АТ, по-прежнему имеют низкий совокупный риск ВТЭ до родов — менее 2%. Риск ВТЭ значительно выше у женщин с дефицитом АТ и семейным анамнезом ВТЭ (2,70%; 95% ДИ, 0% -8.53%). Риск колеблется от 1,0% до 7,0% у женщин, гомозиготных по мутации FVL, в зависимости от дизайна исследования, ⁹ и составляет 1,6% для лиц, гомозиготных по мутации PGA. ⁹
H&O Какие женщины с наследственной тромбофилией нуждаются в тромбопрофилактике для предотвращения ВТЭ, связанного с беременностью?
DA Если у женщины в анамнезе есть ВТЭ, даже если она была спровоцирована, особенно в связи с использованием эстроген-содержащих противозачаточных таблеток, и независимо от того, унаследовала ли она тромбофилию, ей следует пройти тромбопрофилактику с помощью низкомолекулярных препаратов. -вес гепарина (НМГ) на протяжении всей беременности и в течение 6 недель в послеродовом периоде.Если у женщины нет личного анамнеза ВТЭ, но в семейном анамнезе ВТЭ наряду с наследственными тромбофилическими дефектами, вопрос о тромбопрофилактике зависит от конкретного тромбофильного дефекта.
Рекомендации несовместимы для женщин, гетерозиготных по FVL G1691A или PGA G20210A или имеющих дефицит протеина C или протеина S, с семейным анамнезом ВТЭ или без него. Руководство Американского общества гематологов (ASH) ⁹ не рекомендует использовать тромбопрофилактику у этих женщин, в то время как рекомендации Королевского колледжа акушеров и гинекологов (RCOG) рекомендуют его использование у этих женщин, особенно если есть дополнительные факторы риска ВТЭ. присутствует, например, высокий индекс массы тела.¹⁰
Для женщин, гомозиготных по FVL G1691A или имеющих сложную гетерозиготность по тромбофильным дефектам, все руководства рекомендуют использовать тромбопрофилактику для предотвращения ВТЭ во время беременности, независимо от семейного анамнеза ВТЭ. Тем не менее, для женщин, гомозиготных по PGA G20210A, но не имеющих семейного анамнеза ВТЭ, рекомендации по ASH предполагают, что антитромботическая профилактика до родов не используется для предотвращения первой ВТЭ, тогда как другие рекомендации рекомендуют использовать антитромботическую профилактику.Для женщин с дефицитом АТ мы рекомендуем использовать антитромботическую профилактику во время беременности, независимо от семейного анамнеза ВТЭ, хотя рекомендации ASH предполагают, что этот подход должен использоваться только для женщин с семейным анамнезом ВТЭ. Хотя риск ВТЭ распространяется на все 3 триместра, риск, по-видимому, наиболее высок в третьем триместре. Кроме того, поскольку послеродовой период намного короче, чем предродовой период, ежедневный риск ВТЭ после родов выше, чем до родов.¹¹ Таким образом, некоторые руководящие принципы по-прежнему рекомендуют послеродовую профилактику, даже если это не рекомендуется на протяжении всей беременности. Кроме того, риск ВТЭ обычно наиболее высок в первые 6 недель послеродового периода и может сохраняться в течение 12 недель после родов. ^11,12 Следовательно, важно индивидуально оценить каждую женщину, которую мы видим в клинике, и оценить ее факторы риска ВТЭ и кровотечения, принимая во внимание все вышеперечисленные моменты, а затем дать индивидуальные рекомендации относительно использования тромбопрофилактики. вместе с дозой и продолжительностью.Этот процесс оценки особенно важен в ситуациях, для которых рекомендации содержат противоречивые рекомендации.
H&O Следует ли рекомендовать женщинам с наследственной тромбофилией не беременеть?
DA В общем, нет ситуации, в которой мы бы посоветовали женщине не беременеть из-за наследственного тромбофильного дефекта. Если беременная женщина имеет повышенный риск ВТЭ из-за сочетания факторов риска, таких как семейный анамнез, личный анамнез и тяжелый дефицит АТ, ее следует лечить в акушерско-гематологической клинике высокого риска с регулярным последующим наблюдением для оценки. здоровье плода и матери и предотвращение осложнений.
H&O Как следует лечить ВТЭ во время беременности?
DA Если есть подозрение на ВТЭ во время беременности, это следует объективно подтвердить с помощью подходящей методики визуализации. Хотя тромбоз поверхностных вен часто диагностируется клинически, его также следует подтверждать компрессионным ультразвуком, когда это возможно, поскольку считается, что польза от лечения НМГ перевешивает потенциальный вред кровотечения и тяжесть инъекций. ^9,10 Кроме того, тромбоз поверхностных вен несет риск распространения в глубокую венозную систему.Беременным женщинам с подозрением на тромбоз глубоких вен (ТГВ) следует проводить серийное компрессионное ультразвуковое исследование или магнитно-резонансную венографию с визуализацией подвздошных вен, даже если первоначальный результат ультразвукового исследования отрицательный. ⁹ У беременных женщин с подозрением на тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) для подтверждения события следует проводить вентиляционно-перфузионное (V / Q) сканирование легких, а не компьютерную томографию (КТ). Если нет серьезных противопоказаний, прием ^9,10 НМГ следует начинать немедленно в случаях клинического подозрения на ТГВ или ТЭЛА, пока диагноз не будет исключен визуализацией.НМГ можно давать один или два раза в день; Режимы два раза в день больше подходят для женщин с высокой массой тела (> 90 кг). Подтвержденная ВТЭ во время беременности следует лечить терапевтическими дозами НМГ на оставшуюся часть беременности и в течение не менее 6 недель послеродового периода с общим курсом лечения не менее 3 месяцев. ¹⁰ Женщины с ВТЭ во время беременности должны лечиться в совместной акушерско-гематологической клинике. План родов должен быть четко задокументирован, и пациентке должны быть даны четкие инструкции о том, что делать, когда у нее начнутся схватки, а именно прекратить инъекции НМГ и сообщить об этом в родильное отделение.
H&O Участвуют ли DOAC в профилактике или лечении ВТЭ во время беременности?
DA Пероральные антикоагулянты прямого действия (DOAC), которые включают прямые ингибиторы фактора Ха, такие как ривароксабан (Xarelto, Janssen), апиксабан (Eliquis, Bristol-Myers Squibb) и эдоксабан (Savaysa, Daiichi Sankyo), а также прямой ингибитор тромбина дабигатран (Pradaxa, Boehringer Ingelheim) не рекомендуется для профилактики или лечения ВТЭ во время беременности из-за риска тератогенных эффектов.¹³ Нет систематических клинических данных об исходах беременности после воздействия DOAC. В одном исследовании ученые собрали данные о 233 женщинах, которые подверглись воздействию DOAC во время беременности. Информация об исходе беременности была доступна только в 137 из 233 случаев (58,8%), при 67 живорожденных (48,9%), 31 выкидышах (22,6%) и 39 плановых прерываниях беременности (28,5%). В 93 случаях (39,9%) данные об исходах отсутствовали, включая 3 случая продолжающейся беременности. Из 137 беременностей с зарегистрированными исходами в 7 были выявлены аномалии (5.1%), из которых 3 (2,2%) могут быть интерпретированы как эмбриопатия: живорождение с лицевым дисморфизмом, выкидыш на 10 неделе с аномалией конечностей и плановое прерывание беременности из-за порока сердца плода у женщины, у которой в анамнезе предыдущее прерывание беременности по причине тетралогии Фалло. ¹⁴
H&O Какие особые меры предосторожности следует соблюдать при использовании варфарина и DOAC во время беременности?
DA Риск тератогенности наиболее высок в течение 6–12 недель беременности.Литература подтверждает, что риск тератогенности до 6 недель беременности чрезвычайно низок при приеме варфарина или других антагонистов витамина К (VKA). ¹³ Беременных женщин, принимающих АВ, следует перевести на НМГ как можно скорее до 6 недель беременности, и прием этого препарата следует продолжать на протяжении всей беременности. ¹³
DOAC не следует использовать ни на одном этапе беременности, поскольку риск эмбриопатии, связанный с DOAC, точно не установлен. ^9,13 Существуют разногласия относительно ведения женщин, которые получают длительную терапию с помощью DOAC и пытаются забеременеть.В рекомендациях Международного общества по тромбозам и гемостазу по научным исследованиям и стандартизации (ISTH SSC) рекомендуется переход с DOAC на варфарин или НМГ перед попыткой зачатия; как только будет подтверждена беременность, тех, кто принимает варфарин, следует перевести на НМГ. ¹⁰ Однако некоторые эксперты предположили, что нет никакой разницы между переходом на варфарин и продолжением приема DOAC при попытке зачать ребенка, учитывая, что оба метода лечения связаны с эмбриопатией.¹⁵ Если женщина непреднамеренно забеременела во время приема DOAC, следует немедленно прекратить прием DOAC и начать прием НМГ. ¹⁰ Этим женщинам следует пройти раннее акушерское обследование и раннее ультразвуковое обследование для оценки жизнеспособности плода и выявления признаков субхорионического / ретроплацентарного кровотечения. После этого в акушерско-гематологической клинике высокого риска следует проводить регулярное обследование с помощью УЗИ плода и другого соответствующего мониторинга, такого как эхокардиография плода.
H&O Если женщина с гиперкоагуляцией принимает НМГ, есть ли необходимость переводить пациентку на нефракционированный гепарин в срок?
DA НМГ предпочтительнее нефракционированного гепарина (НФГ) для лечения или профилактики ВТЭ во время беременности. Для женщин, которые принимают профилактическую или лечебную дозу НМГ, время с момента последней дозы НМГ должно составлять не менее 12 часов до кесарева сечения и 24 часа до спинальной или эпидуральной анальгезии.Женщинам, которые планируют роды через естественные родовые пути, рекомендуется прекратить инъекции НМГ, если у них начнутся роды. ¹⁰ Однако время между началом родов и родами может значительно различаться. Возможно, что некоторые женщины останутся без антикоагулянтов в течение длительного периода, что подвергнет их высокому риску тромботических событий. Переход на внутривенное введение НФГ с прекращением приема за 4-6 часов до родов или ожидаемая необходимость в эпидуральном введении, с повторным измерением уровня анти-фактора Ха гепарина через 4 часа для подтверждения нормализации, подходит для пациентов с высоким риском рецидива. ВТЭ при длительном прекращении приема антикоагулянтов (например, у пациентов с проксимальным ТГВ или тромбоэмболией легочной артерии, диагностированной за 2–4 недели до родов) или у пациентов с механическим сердечным клапаном.Хотя эта рекомендация является наиболее подходящим выбором для женщин с механическим сердечным клапаном, она не основана на каких-либо рандомизированных контролируемых исследованиях. Необходимы дальнейшие исследования для оценки перехода от НМГ к внутривенному введению НФГ незадолго до родов у всех женщин с высоким риском ВТЭ. Женщины с высоким риском тромбоза и кровотечения также могут получить пользу от перехода на НФГ с НМГ в срок в дополнение к запланированным родам.
H&O Следует ли использовать компрессионные чулки в послеродовой период?
DA Для ведения послеродового периода приемлемы чулки с прерывистой пневматической компрессией или антиэмболические чулки.Женщины с высоким риском кровотечения, с факторами риска, включая сильное дородовое кровотечение, коагулопатию, прогрессирующую гематому из раны, подозрение на внутрибрюшное кровотечение и послеродовое кровотечение, могут лечиться с помощью противоэмболических чулок, импульсных устройств для стопы или устройств периодического пневматического сжатия без химическая тромбопрофилактика с НМГ. Также можно рассмотреть UFH. ¹⁰ Те, кто подвержен еще большему риску тромбоза, несмотря на профилактические или лечебные дозы НМГ, должны иметь дополнительную защиту с помощью противоэмболических чулок или чулок с прерывистой пневматической компрессией.Пневматические чулки могут быть предпочтительнее, если пациент страдает диабетом и страдает ожирением, поскольку противоэмболические чулки с большей вероятностью вызывают язвы.
H&O Какие недавние изменения произошли в отношении антикоагуляции при беременности?
DA Два недавних изменения — это рекомендации, касающиеся использования НМГ один или два раза в день (по сравнению с предыдущими рекомендациями относительно использования НМГ два раза в день) и избегания DOAC во время беременности и кормления грудью.Текущее клиническое исследование под названием Highlow сравнивает 2 разные дозы НМГ у беременных пациенток с анамнезом предыдущей ВТЭ и предоставит информацию о том, какая доза более эффективна для предотвращения рецидивов ВТЭ во время беременности (NCT01828697).
H&O Что бы вы хотели добавить?
DA Доказательства противоречивы в отношении наличия и силы связи между наследственной тромбофилией и другими осложнениями беременности, кроме ВТЭ.Следовательно, тестирование на унаследованную тромбофилию не требуется вне клинических испытаний для женщин, у которых наблюдаются повторяющиеся потери беременности или осложнения беременности на поздних сроках. Единственные причины для тестирования женщины детородного возраста на наследственную тромбофилию: (1) предложить ей долгосрочную, а не краткосрочную антикоагулянтную терапию, учитывая, что событие ВТЭ спровоцировано или не обеспечено, и (2) выявить бессимптомных родственников, у которых наблюдается повышенная риск ВТЭ.
Даже если наследственный тромбофильный дефект обнаружен у женщины с рецидивирующими выкидышами или осложнениями беременности на поздних сроках, нет никаких доказательств того, что НМГ или другие вмешательства, такие как антиагрегантное лечение, принесут пользу, за исключением некоторых исследований, показывающих положительный эффект низкого -доза аспирина для профилактики преэклампсии у женщин с преэклампсией в анамнезе, независимо от наличия тромбофилии.
Раскрытие информации
Dr Arachchillage получил спонсорскую поддержку для участия в международных научных конференциях и получил финансирование от компании Bayer для инициированного исследователем многоцентрового обсервационного исследования COVID-19.
Список литературы
1. Arachchillage DRJ, Макрис М. Унаследованная тромбофилия и осложнения беременности: нужно ли проводить тестирование? Семенной тромб Hemost . 2019; 45 (1): 50-60.
2.Грир И.А. Тромбофилия: последствия для исхода беременности. Тромб Рес . 2003; 109 (2-3): 73-81.
3. Грир И.А. Тромбоз при беременности: проблемы матери и плода. Ланцет . 1999; 353 (9160): 1258-1265.
4. Лим В., Эйкельбум Дж. В., Гинзберг Дж. С.. Унаследованная тромбофилия и венозная тромбоэмболия, связанная с беременностью. BMJ . 2007; 334 (7607): 1318-1321.
5. Даффетт Л., Роджер М. НМГ для предотвращения осложнений беременности, опосредованных плацентой: обновленная информация. Br J Haematol . 2015; 168 (5): 619-638.
6. Грир И.А., Бреннер Б., Грис Дж. Антитромботическое лечение осложнений беременности: какой путь на пути к точной медицине? Br J Haematol . 2014; 165 (5): 585-599.
7. Ziakas PD, Poulou LS, Pavlou M, Zintzaras E. Тромбофилия и венозная тромбоэмболия у беременных: метаанализ генетического риска. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol . 2015; 191: 106-111.
8. Робертсон Л., Ву О., Лангхорн П. и др.Тромбоз: исследование риска и экономической оценки скрининга на тромбофилию (TREATS). Тромбофилия при беременности: систематический обзор. Br J Haematol . 2006; 132 (2): 171-196.
9. Бейтс С.М., Раджасекхар А., Мидделдорп С. и др. Рекомендации Американского общества гематологов 2018 по лечению венозной тромбоэмболии: венозная тромбоэмболия в контексте беременности. Кровавый советник . 2018; 2 (22): 3317-3359.
10. Королевский колледж акушеров и гинекологов.Снижение риска венозной тромбоэмболии во время беременности и в послеродовой период. Директива «зеленого верха» № 37а. https://www.rcog.org.uk/globalassets/documents/guidelines/gtg-37a.pdf. Опубликовано в апреле 2015 г. Проверено 25 августа 2020 г.
11. Курлаба Г., Релакис Дж., Контодимас С., Холм М.В., Маниадакис Н. Систематический обзор и метаанализ эпидемиологии и бремени венозной тромбоэмболии среди беременных женщин. Int J Gynaecol Obstet . 2016; 132 (1): 4-10.
12. Камель Х., Нави ББ, Шрирам Н., Овсепян Д.А., Деверо РБ, Элкинд М.С.Риск тромботического события после 6-недельного послеродового периода. N Engl J Med . 2014; 370 (14): 1307-1315.
13. Коэн H, Arachchillage DR, Middeldorp S, Beyer-Westendorf J, Abdul-Kadir R. Управление пероральными антикоагулянтами прямого действия у женщин детородного возраста: руководство SSC ISTH. J Тромб Haemost . 2016; 14 (8): 1673-1676.
14. Beyer-Westendorf J, Michalski F, Tittl L, et al. Исход беременности у пациенток, непосредственно принимавших пероральные антикоагулянты, и проблема отчетности о событиях. Тромб Гемост . 2016; 116 (4): 651-658.
15. Десборо М.Дж., Паворд С., Хант Б.Дж. Управление пероральными антикоагулянтами прямого действия у женщин детородного возраста: руководство SSC ISTH: комментарий. J Тромб Haemost . 2017; 15 (1): 194-195.
Тихоокеанский центр фертильности Лос-Анджелес
Что такое тромбофилия?
Тромбофилия — это любое заболевание, повышающее риск развития аномальных тромбов. Если вы беременны или планируете забеременеть, тромбофилии могут привести к ряду осложнений, включая выкидыш и мертворождение.
Сгустки крови блокируют транспортировку кислорода и важных питательных веществ через организм, что может иметь очень пагубные последствия для плода.
Риски тромбофилии
Около 20% взрослых американцев страдают тромбофилией, хотя многие этого не осознают. Хотя у большинства женщин с тромбофилией беременность протекает нормально, это состояние потенциально может вызвать серьезные проблемы и подвергнуть вашего ребенка риску. Однако надлежащий уход и наблюдение могут помочь обеспечить нормальную беременность.
Возможные факторы риска тромбофилий включают:
- Генетическая предрасположенность к нарушениям свертывания крови
- Инсульт, тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии в семейном анамнезе
- Наличие закупорки кровеносных сосудов в молодом возрасте
- Антифосфолипидный синдром (APS), приобретенный иммунодефицит, который заставляет организм атаковать определенные виды жиров в кровеносных сосудах
Осложнения беременности, связанные с тромбофилией
Тромбофилия может привести к ряду серьезных осложнений у беременных.
Некоторые из этих осложнений могут включать:
- Ограничение внутриутробного развития (ЗВУР) — это состояние препятствует нормальному росту эмбриона в утробе матери.
- Плацентарная недостаточность — это происходит, когда плацента не доставляет достаточное количество питательных веществ и кислорода к эмбриону или плоду.
- Преэклампсия — это состояние характеризуется высоким кровяным давлением и признаками поражения таких органов, как печень и почки.
- Преждевременные роды — Повышенный риск образования тромбов часто может привести к тому, что ваш ребенок родится до 37-й недели беременности.
- Выкидыш и мертворождение — Выкидыш и мертворождение относятся к зародышам, которые умирают еще в утробе матери. Выкидыши происходят до 20-недельной отметки, а мертворождения — через 20 недель, но до родов.
Варианты лечения беременных с тромбофилией
Важно помнить, что вы можете иметь здоровую беременность, несмотря на тромбофилию. Лучший способ обеспечить здоровье вашего ребенка — это предотвратить образование тромбов. Ваш врач будет внимательно следить за вашим кровяным давлением на протяжении всей беременности и может назначить определенные лекарства.
Это может включать лечение антикоагулянтами, такими как гепарин, который может помочь предотвратить образование сгустков, или просто аспирин в низких дозах. Скорее всего, у вас будет больше пренатальных осмотров, включая УЗИ и мониторинг сердечного ритма плода, чтобы убедиться, что ваш ребенок развивается нормально.
Беременность и тромбофилия — Mayo Clinic
TY — JOUR
T1 — Беременность и тромбофилия
AU — Patnaik, Mrinal M.
AU — Haddad, Tufia
AU — Morton, Colleen T.
PY — 2007/7
Y1 — 2007/7
N2 — Физиологические изменения, происходящие во время беременности, вызывают гиперкоагуляцию milleu. Считается, что это состояние гиперкоагуляции является защитным, особенно во время родов, предотвращая чрезмерное кровотечение. Наличие наследственных или приобретенных причин тромбофилии во время беременности склоняет чашу весов в пользу нежелательной венозной тромбоэмболии и неблагоприятных исходов беременности из-за сосудистой маточно-плацентарной недостаточности. Эти неблагоприятные исходы беременности включают повторяющиеся потери беременности, внутриутробную гибель плода, задержку внутриутробного развития, преэклампсию и отслойку плаценты.Большая часть текущих данных о связи различных тромбофилий и осложнений, связанных с беременностью, основана на ретроспективно разработанных исследованиях. Отсутствие рандомизации, неоднородность популяций пациентов, различные определения случаев, систематические ошибки отбора и неадекватно подобранные контрольные популяции привели к противоречивым данным в отношении скрининга и лечения беременных женщин с подозрением на тромбофилии. Ограниченные данные, которые у нас есть, подтверждают использование антикоагулянтов для профилактики осложнений, связанных с беременностью, при тромбофилии.Гепарин и низкомолекулярные гепарины являются предпочтительными антикоагулянтами, поскольку они не проникают через плацентарный барьер и, следовательно, не вызывают антикоагуляции плода или тератогенности. Варфарин можно использовать с 12-й недели беременности, но предпочтительно его применять в послеродовом периоде.
AB — Физиологические изменения, происходящие во время беременности, вызывают гиперкоагуляцию milleu. Считается, что это состояние гиперкоагуляции является защитным, особенно во время родов, предотвращая чрезмерное кровотечение.Наличие наследственных или приобретенных причин тромбофилии во время беременности склоняет чашу весов в пользу нежелательной венозной тромбоэмболии и неблагоприятных исходов беременности из-за сосудистой маточно-плацентарной недостаточности. Эти неблагоприятные исходы беременности включают повторяющиеся потери беременности, внутриутробную гибель плода, задержку внутриутробного развития, преэклампсию и отслойку плаценты. Большая часть текущих данных о связи различных тромбофилий и осложнений, связанных с беременностью, основана на ретроспективно разработанных исследованиях.Отсутствие рандомизации, неоднородность популяций пациентов, различные определения случаев, систематические ошибки отбора и неадекватно подобранные контрольные популяции привели к противоречивым данным в отношении скрининга и лечения беременных женщин с подозрением на тромбофилии. Ограниченные данные, которые у нас есть, подтверждают использование антикоагулянтов для профилактики осложнений, связанных с беременностью, при тромбофилии. Гепарин и низкомолекулярные гепарины являются предпочтительными антикоагулянтами, поскольку они не проникают через плацентарный барьер и, следовательно, не вызывают антикоагуляции плода или тератогенности.Варфарин можно использовать с 12-й недели беременности, но предпочтительно его применять в послеродовом периоде.
KW — Неблагоприятный исход беременности
KW — Антикоагуляция
KW — Синдром антифосфолипидных антител
KW — Задержка внутриутробного развития
KW — Отслойка плаценты
KW — Преэклампсия
KW 9000 — Потеря беременности
KW — Преэклампсия
KW
кВт — Тромбофилия
кВт — Венозная тромбоэмболия
UR — http: // www.scopus.com/inward/record.url?scp=34447319898&partnerID=8YFLogxK
UR — http://www.scopus.com/inward/citedby.url?scp=34447319898&partnerID=8YFLogxK
6.4 / 14530004 U2 — 1072000
DO — 10.1586 / 14779072.5.4.753
M3 — Обзорная статья
C2 — 17605653
AN — SCOPUS: 34447319898
VL — 5
SP — 753
EP — 765
—
Обзор кардиологической терапии JOov —
JF — Экспертный обзор сердечно-сосудистой терапии
SN — 1477-9072
IS — 4
ER —
Унаследованная тромбофилия и повторяющаяся потеря беременности: одноцентровое исследование методом случай-контроль в Северо-Западном Алжире | Египетский журнал медицинской генетики человека
1.
Sarig G, Younis JS, Hoffman R, Lanir N, Blumenfeld Z, Brenner B (2002) Тромбофилия часто встречается у женщин с идиопатическим невынашиванием беременности и связана с поздним прерыванием беременности. Fertil Steril 77 (2): 342–347
Артикул
Google ученый
2.
Эдмондс Д. Кейт. Учебник Дьюхерста по акушерству и гинекологии. Издание E, редактор: Wiley-Blackwell, Великобритания; 2011
3.
Jauniaux E, Farquharson RG, Christiansen OB, Exalto N (2006) Основанные на доказательствах рекомендации по исследованию и лечению повторного выкидыша.Репродукция человека (Оксфорд, Англия) 21 (9): 2216–2222
Статья
Google ученый
4.
Филиал DW HC. Репродуктивная эндокринология и бесплодие: интеграция современной клинической и лабораторной практики 2010
5.
Jaslow CR, Carney JL, Kutteh WH (2010) Диагностические факторы выявлены у 1020 женщин с двумя или тремя или более повторными потерями беременности. Fertil Steril 93 (4): 1234–1243
CAS
Статья
Google ученый
6.
Rai R, Regan L (2006) Рецидивирующий выкидыш. Lancet (Лондон, Англия) 368 (9535): 601–611
Статья
Google ученый
7.
Березюк О.М., Мазур Ю.В., Берко Г.К., Перебетюк Л.С., Величкович М.М., Темна О.В. и др. (2019) Первичная и вторичная тромбофилия: патогенез, клиника, подходы к профилактике и лечению тромботических осложнений. Wiad Lek 72 (5 cz 1): 908–913.
8.
Dugalic S, Petronijevic M, Stefanovic A, Stefanovic K, Perovic M, Pantic I et al (2019) Перинатальные осложнения, связанные с наследственной тромбофилией: обзор доказательств в различных регионах мира.J Matern Fetal Neonatal Med: 1–10
9.
Visser J, Ulander VM, Helmerhorst FM, Lampinen K, Morin-Papunen L, Bloemenkamp KW et al (2011) Тромбопрофилактика повторного выкидыша у женщин с тромбофилией или без нее. HABENOX: рандомизированное многоцентровое исследование. Thromb Haemost 105 (2): 295–301
CAS
Статья
Google ученый
10.
Colman-Brochu S (2004) Тромбоз глубоких вен при беременности. MCN Американский журнал по уходу за матерями и детьми 29 (3): 186–192
Статья
Google ученый
11.
Gozdziewicz TWM, Lojewski AA, Skrzypczak J (2013) Оценка причин повторной потери беременности на материале отделения репродукции в Познаньском университете медицинских наук. Архив перинатальной медицины 19 (2): 81–87
Google ученый
12.
Parand A, Zolghadri J, Nezam M, Afrasiabi A, Haghpanah S, Karimi M (2013) Унаследованная тромбофилия и повторяющаяся потеря беременности. Иранский Красный Полумесяц Med J 15 (12): e13708
PubMed
PubMed Central
Google ученый
13.
Kupferminc MJ (2003) Тромбофилия и беременность. Репродуктивная биология и эндокринология: РБиЭ 1: 111
Статья.
Google ученый
14.
Greer JPFJ, Rodger GM, Paraskevas F, Glader B, Arber DA (2009) Клиническая гематология Винтроба, 12-е изд. Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins, Филадельфия
Google ученый
15.
Lindqvist PG, Svensson PJ, Marsaal K, Grennert L, Luterkort M, Dahlback B (1999) Активированная устойчивость к протеину C (FV: Q506) и беременность.Thromb Haemost 81 (4): 532–537
CAS
Статья
Google ученый
16.
Mahjoub T, Mtiraoui N, Tamim H, Hizem S, Finan RR, Nsiri B et al (2005) Связь между неблагоприятными исходами беременности и материнским фактором V G1691A (Leiden) и генотипами протромбина G20210A в женщины с повторяющимися идиопатическими выкидышами в анамнезе. Am J Hematol 80 (1): 12–19
CAS
Статья
Google ученый
17.
Cosmi B, Legnani C, Pengo V, Ghirarduzzi A, Testa S, Poli D et al (2013) Влияние фактора V Leiden и мутации протромбина G20210A на наличие остаточной обструкции вен после идиопатического тромбоза глубоких вен нижние конечности. Thromb Haemost 109 (3): 510–516
CAS
Статья
Google ученый
18.
Yildiz G, Yavuzcan A, Yildiz P, Suer N, Tandogan N (2012) Унаследованная тромбофилия с повторяющимся невынашиванием беременности у турецких женщин — реальное явление? Гинеколь Пол 83 (8): 598–603
PubMed
Google ученый
19.
Hussein AS, Darwish H, Shelbayeh K (2010) Связь между лейденской мутацией фактора V и плохими исходами беременности среди палестинских женщин. Thromb Res 126 (2): e78 – e82
CAS
Статья
Google ученый
20.
Д’Ува М., Микко П.Д., Стрина И., Пласидо Г.Д. (2010) Рецидивирующая потеря беременности и тромбофилия. Журнал исследований клинической медицины 2 (1): 18–22
PubMed
PubMed Central
Google ученый
21.
Wojcieszek AM, Shepherd E, Middleton P, Lassi ZS, Wilson T., Murphy MM et al (2018) Уход до и во время последующих беременностей после мертворождения для улучшения результатов. Кокрановская база данных Syst Rev 12 (12): CD012203
PubMed
Google ученый
22.
Abraitis V, Simoliuniene R, Mongirdiene A, Makari S (2004) Распространенность активированной устойчивости к протеину C среди женщин с повторным выкидышем. Medicina (Каунас, Литва) 40 (3): 225–231
Google ученый
23.
Margetic S (2014) Лабораторное исследование тромбофилии. J Med Biochem 33: 28–46
Статья
Google ученый
24.
Muriel G, Christine B, Philippe J, Christophe M, Francois SJ, Patricia AM (1998) Еще более простой метод одноэтапного обнаружения перехода FV Leiden и FII G20210A . Кровь. 92 (9): 3478–3479
CAS
Статья
Google ученый
25.
Turki RF, Assidi M, Banni HA, Zahed HA, Karim S, Schulten HJ et al (2016) Ассоциации повторяющихся выкидышей с хромосомными аномалиями, аллельным полиморфизмом тромбофилии и / или кровным родством в Саудовской Аравии. BMC medical genetics 17 (Приложение 1): 69
Статья
Google ученый
26.
Барут М.Ю., Бозкурт М., Кахраман М., Йилдирим Э., Имирзалиоглу Н., Кубар А. и др. (2018) Тромбофилия и повторяющаяся потеря беременности: загадка продолжается.Монитор медицинской науки: международный медицинский журнал экспериментальных и клинических исследований 24: 4288–4294
CAS
Статья
Google ученый
27.
Silver RM, Zhao Y, Spong CY, Sibai B, Wendel G Jr, Wenstrom K et al (2010) Ген протромбина G20210A, мутация и акушерские осложнения. Акушер-гинекол 115 (1): 14–20
CAS
Статья
Google ученый
28.
Liatsikos SA, Tsikouras P, Manav B, Csorba R, von Tempelhoff GF, Galazios G (2016) Унаследованная тромбофилия и репродуктивные расстройства. J Turk Ger Gynecol Assoc 17 (1): 45–50
CAS
Статья
Google ученый
29.
Бенедетто С., Марозио Л., Тавелла А.М., Салтон Л., Гривон С., Ди Джампаоло Ф (2010) Нарушения коагуляции при беременности: приобретенные и наследственные тромбофилии. Ann N Y Acad Sci 1205: 106–117
CAS
Статья
Google ученый
30.
Kashif S, Kashif MA, Saeed A (2015) Связь лейденской мутации фактора V с повторяющейся потерей беременности. JPMA Журнал Пакистанской медицинской ассоциации 65 (11): 1169–1172
PubMed
Google ученый
31.
Ву О., Робертсон Л., Тваддл С., Лоу Г.Д., Кларк П., Гривз М. и др. (2006) Скрининг на тромбофилию в ситуациях высокого риска: систематический обзор и анализ экономической эффективности. Тромбоз: риск и экономическая оценка исследования скрининга на тромбофилию (TREATS).Оценка медицинских технологий 10 (11): 1–110
CAS
Статья
Google ученый
32.
Dell’Edera D, L’Episcopia A, Simone F, Lupo MG, Epifania AA, Allegretti A (2018) Ген метилентетрагидрофолатредуктазы C677T и A1298C полиморфизмы полиморфизма и подверженности рецидиву потери беременности. Biomed Rep 8 (2): 172–175
CAS
PubMed
PubMed Central
Google ученый
33.
Li X, Liu Y, Zhang R, Tan J, Chen L, Liu Y (2015) Мета-анализ ассоциации между полиморфизмом ингибитора-1 активатора плазминогена-1 4G / 5G и повторной потерей беременности. Монитор медицинской науки: международный медицинский журнал экспериментальных и клинических исследований. 21: 1051–1056
CAS
Статья
Google ученый
34.
Gris JC, Quere I, Monpeyroux F, Mercier E, Ripart-Neveu S, Tailland ML et al (1999) Исследование частоты тромбофилических расстройств у пар с поздней потерей плода и без предшествующих тромботов — Исследование акушеров и гематологов в Ниме5 (NOHA5).Thromb Haemost 81 (6): 891–899
CAS
Статья
Google ученый
35.
Leaf RK, Connors JM (2017) Роль антикоагулянтов в профилактике осложнений беременности. Clin Appl Thromb Hemost 23 (2): 116–123
CAS
Статья
Google ученый
36.
Bouvier S, Cochery-Nouvellon E, Lavigne-Lissalde G, Mercier E, Marchetti T, Balducchi JP et al (2014) Сравнительная частота исходов беременности при лечении акушерского антифосфолипидного синдрома: обсервационное исследование NOH-APS.Кровь. 123 (3): 404–413
CAS
Статья
Google ученый
37.
Ormesher L, Simcox L, Tower C, Greer IA (2016) Управление наследственной тромбофилией во время беременности. Womens Health (Lond) 12 (4): 433–441
Статья
Google ученый

Наследственная тромбофилия и повторная потеря беременности: систематический обзор и метаанализ | Репродукция человека

ВОПРОС ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

Существует ли связь между наследственной тромбофилией у беременных женщин и риском повторной потери беременности (RPL)?

КРАТКИЙ ОТВЕТ

Беременные женщины с наследственной тромбофилией имеют повышенный риск RPL, особенно у беременных с мутацией G1691A гена фактора V Лейдена ( FVL ), мутацией G20210A гена протромбина ( PGM ) , и дефицит протеина S (PS).

ЧТО УЖЕ ИЗВЕСТНО

Предыдущие исследования показали, что беременные женщины с наследственной тромбофилией имеют более высокий риск RPL, однако результаты противоречивы; кроме того, отсутствует полный обзор. Этот недостаток информации является препятствием для оценки риска RPL у беременных с наследственной тромбофилией. Необходим комплексный метаанализ связи между наследственной тромбофилией и риском ПНБ.

ДИЗАЙН, РАЗМЕР, ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ

Систематический обзор и метаанализ были выполнены с использованием обсервационных исследований, опубликованных на английском языке до 1 апреля 2020 года, для оценки связи между наследственной тромбофилией и риском RPL.

УЧАСТНИКИ / МАТЕРИАЛЫ, НАСТРОЙКИ, МЕТОДЫ

Соответствующие исследования были выявлены в результате поиска PubMed, Web of Science и EMBASE и дополнены библиографией найденных статей. Интерес представляет наследственная тромбофилия, включая мутацию FVL , PGM , дефицит антитромбина (AT), дефицит протеина C (PC) и дефицит PS. Общие оценки риска были объединены с использованием моделей случайных эффектов. Анализ подгрупп и чувствительности был проведен для изучения возможных источников неоднородности и оценки надежности результатов.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И РОЛЬ ШАНСА

Всего было включено 89 исследований с участием 30 254 человек. Результаты показали, что женщины с мутацией FVL (отношение шансов (OR): 2,44, 95% CI: 1,96–3,03), PGM (OR: 2,08, 95% CI: 1,61–2,68) или дефицитом PS (OR : 3,45, 95% ДИ: 1,15–10,35) имели более высокий риск развития RPL. По сравнению с контрольной группой не наблюдалось связи между недостаточностью AT или PC и RPL (все P > 0,05).Неоднородность оценок риска RPL частично объяснялась географическим регионом, определениями RPL, типами RPL и контролируемыми искажающими факторами. Анализ чувствительности подтвердил надежность результатов.

ОГРАНИЧЕНИЯ, ПРИЧИНЫ ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ

Только 39 из включенных исследований контролировали один или несколько искажающих факторов, и неоднородность во всех включенных исследованиях была высокой. Основываясь на доступных данных, мы не можем определить, смешивается ли эта связь с другими потенциальными факторами риска RPL.

РАСШИРЕННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Этот систематический обзор и метаанализ показывают возможную связь между наследственной тромбофилией и повышенным риском RPL, предполагая, что тестирование на наследственную тромбофилию следует рассматривать у лиц с RPL.

ФИНАНСИРОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ / КОНКУРЕНЦИЯ (-И)

Исследование финансировалось Программой ключевых исследований и разработок провинции Хунань (номер гранта: 2018SK2062) и Программой Национального фонда естественных наук (номер гранта: 81973137).Там нет конфликта интересов.

© Автор (ы) 2021. Опубликовано Oxford University Press от имени Европейского общества репродукции человека и эмбриологии. Все права защищены. За разрешениями обращайтесь по электронной почте: [email protected]

Оценка связи между наследственными тромбофилиями и рецидивирующей потерей беременности: метаанализ | Генетика и геномика | JAMA Internal Medicine

Фон
Рецидивирующая потеря беременности (РПБ) — серьезная клиническая проблема.В последнее время в качестве возможной причины стали указывать тромбофилии. Мутации лейденского фактора V (FVL) и гена протромбина (G20210A) являются наиболее распространенными типами наследственных тромбофилий, но обычно не диагностируются, поскольку у большинства носителей нет симптомов. Взаимосвязь между FVL, G20210A и RPL была исследована с противоречивыми результатами. Это исследование проанализировало существующие данные, чтобы определить, существует ли связь.

Методы
Был проведен систематический обзор литературы.Были включены только исследования случай-контроль, которые определили RPL как 2 или более случаев потери беременности в первом или втором триместре и подтвердили мутации с помощью анализа ДНК. Шестнадцать исследований были отобраны для мета-анализа FVL и 7 — для анализа G20210A. Стратифицированный и многомерный логистический регрессионный анализ проводился с использованием агрегированных данных. Результаты были подтверждены с помощью моделей метаанализа с фиксированными и случайными эффектами.

Результаты
Комбинированные отношения шансов для ассоциации между RPL и FVL и между RPL и G20210A составили 2.0 (95% доверительный интервал 1,5–2,7; P <0,001) и 2,0 (95% доверительный интервал 1,0–4,0; P = 0,03) соответственно. Аналогичные результаты были получены с помощью логистической регрессии и моделей метаанализа как с фиксированными, так и со случайными эффектами.

Выводы
У носителей мутаций гена FVL или протромбина в два раза выше риск двух и более выкидышей по сравнению с женщинами без тромбофилий. Наследственные тромбофилии могут быть нераспознанной причиной RPL.Мы рекомендуем тестирование на эти мутации у женщин с RPL.

Рецидивирующая потеря беременности (RPL), определяемая как 2 или более самопроизвольных аборта, затрагивает примерно 5% женщин репродуктивного возраста. ¹ Хотя установлено несколько причин RPL, более 50% случаев остаются невыясненными. Это сложная дилемма как для пациентов, так и для врачей. ¹ Недавно тромбофилии были предложены как возможная причина RPL. ² ^-8 Наследственные тромбофилии — это группа генетических нарушений свертывания крови, приводящих к состоянию гиперкоагуляции, которое, в свою очередь, может привести к аномальной плацентации.На ранних сроках беременности это может проявляться самопроизвольной потерей. ⁹ ^{, 10} На поздних сроках беременности тромбофилии были связаны с такими осложнениями, как преэклампсия, задержка внутриутробного развития, отслойка плаценты и мертворождение. ¹¹ ^-15

У большинства носителей мутации не разовьются какие-либо клинические признаки и они останутся невыявленными, поскольку эти состояния приводят к небольшому абсолютному риску клинически значимого тромбоза. Однако, когда носители подвергаются воздействию дополнительных факторов риска, таких как беременность или, возможно, оральные контрацептивы, риск опасных для жизни тромботических событий значительно увеличивается и может стать клинически очевидным.¹⁶ ^{, 17}

Двумя наиболее частыми причинами наследственных тромбофилий являются мутации лейденского фактора V (FVL) и гена протромбина (G20210A). ¹⁸ Фактор V Лейден представляет собой точечную мутацию (G1691A), которая приводит к измененному фактору V, который устойчив к инактивации протеином C. Это приводит к состоянию гиперкоагуляции с 5-10-кратным риском тромбоза у гетерозигот и 80-кратный риск у гомозигот. ¹⁷ Фактор V Лейден отвечает за от 20% до 40% изолированных тромботических событий и от 40% до 45% семейных тромбофилий.По оценкам, его распространенность в Соединенных Штатах составляет от 3% до 7%, причем самая высокая частота — среди белых. ¹⁸ ^-20 Во многих исследованиях изучалась взаимосвязь между FVL и RPL, и в большинстве была обнаружена связь с отношением шансов в диапазоне от 0,5 до 18. ²¹ ^-43

Мутация G20210A поражает от 1% до 4% населения США. Его распространенность наиболее высока среди белых выходцев из Южной Европы. Эта мутация связана с повышением уровня протромбина в плазме на 20-50%.⁴⁴ ^{, 45} У пораженных женщин риск венозного тромбоза и риск инфаркта миокарда и церебрального тромбоза выше в 3 раза, чем у женщин, не являющихся носителями. ¹⁶ ^{, 46} ^{, 47} Исследования G20210A также показали противоречивые ассоциации с RPL. ³² ^{, 33,35} ^{, 38} ^{, 39,41} ^{, 48} ^{, 49}

Поскольку связь между наследственными тромбофилиями и RPL окончательно не установлена, большинство женщин с RPL не проходят тестирование на эти мутации, если у них нет личного или семейного анамнеза тромбоза.Поскольку в остальном у большинства носителей симптомы отсутствуют, диагноз обычно не ставится. Предварительные исследования тромбофилаксии во время беременности у носителей показывают, что лечение может значительно улучшить исход беременности. ⁹ ^{, 50} ^{, 51} Таким образом, выявляя наследственные тромбофилии у молодых женщин, мы потенциально можем предотвратить выкидыши, а также серьезные материнские и неонатальные осложнения.

Наша цель состояла в том, чтобы оценить взаимосвязь между RPL и этими двумя распространенными тромбофилиями.Для этого мы провели комплексный метаанализ имеющихся данных. Мы считаем, что это был лучший подход к решению этой противоречивой проблемы, поскольку сбор проспективных данных был бы чрезвычайно трудным, учитывая относительно низкую распространенность как фактора риска (тромбофилия), так и исхода (RPL). Более того, во многих предыдущих исследованиях не хватало мощности для выявления небольшой, но клинически важной ассоциации.

Мы провели систематический обзор литературы для выявления исследований, изучающих взаимосвязь между FVL или G20210A и RPL.Поиск в MEDLINE на английском языке с использованием Ovid и PubMed (1966-2002) был выполнен с использованием различных комбинаций следующих терминов: тромбофилия, фактор V Лейден, протромбин, G20210A, выкидыш, аборт, и потеря беременности. Соответствующие исследования были также определены из библиографий статей.

Критерии включения требовали, чтобы RPL определялась как 2 или более потери в первых 2 триместрах беременности и чтобы мутации выявлялись с помощью анализа ДНК (полимеразная цепная реакция).Исследования, в которых не было контрольных субъектов, были исключены. Если исследование в целом не соответствовало критериям включения, но подмножество субъектов соответствовало критериям, включалась только подмножество. В результате поиска было найдено 34 соответствующих исследования. Среди статей, посвященных FVL, 17 соответствовали критериям включения. Из них 16 были исследованиями случай-контроль, а 1 — ретроспективной когортой. Из-за значительного различия в дизайне когортное исследование было исключено из анализа. Семь статей, посвященных исследованию G20210A, соответствовали критериям включения; все были исследованиями случай-контроль.Все исследования исключали женщин с тромбозами в анамнезе и тех, у кого ранее была диагностирована наследственная тромбофилия. Двое из нас (G.K. и C.R.G.) провели поиск литературы, просмотрели статьи и извлекли данные независимо. Все разногласия разрешались консенсусом.

Данные были извлечены с помощью стандартизированной электронной таблицы. Информация, извлеченная из каждого исследования, состояла из количества случаев и контролей с каждой мутацией и без нее, среднего возраста случаев и контроля, минимального количества потерь (2 или 3), расы (только белые или смешанные) и того, были ли исключены субъекты. на основе оценки по другим причинам.По возможности, данные регистрировались отдельно для женщин, потерпевших беременность исключительно в первом триместре, и для женщин с потерями в первом и втором триместрах.

Все анализы были выполнены с помощью Stata (версия 6.0; Stata Corp, College Station, Tex). Вместо того, чтобы назначать произвольные оценки качества этому набору исследований с аналогичным дизайном, мы проанализировали связи между результатом и соответствующими переменными, которые мы смогли извлечь.⁵² Данные вводили как совокупное количество случаев или контролей с мутацией или без мутации в каждом исследовании. Независимые анализы были проведены для 2 мутаций. Связь между наличием мутации и RPL оценивалась с помощью нескольких методов: грубого двумерного анализа, стратифицированного анализа по исследованиям, логистической регрессии и метаанализа средневзвешенных значений. Модель многомерной логистической регрессии была построена с помощью индикаторных переменных для отдельных исследований.Метаанализ проводился с использованием моделей как с фиксированными, так и со случайными эффектами. Этот подход включал вычисление средневзвешенных значений логарифмических соотношений шансов для конкретного исследования.

Была исследована степень неоднородности среди исследованных, и были изучены возможные источники. Во-первых, анализ был стратифицирован по исследованиям, и был проведен общий тест на неоднородность исследований. Затем взаимодействие между наличием мутации и ковариатами на агрегированном уровне (т. Е. Средним возрастом, расой, минимальным количеством потерь и исключением по другим причинам) оценивали с помощью тестов отношения правдоподобия.Чтобы оценить влияние различных факторов на интересующую ассоциацию, мы также выполнили анализ, стратифицированный по расе, триместру RPL, минимальному количеству потерь и тому, были ли исключены другие причины RPL. Наконец, для дальнейшей оценки неоднородности исследований были подобраны модели взвешенных случайных эффектов мета-регрессии для логарифмических соотношений шансов с помощью процедуры «метарегресс» в Stata. Ковариаты добавлялись к модели индивидуально и во всех возможных комбинациях.

Поскольку одно большое исследование внесло примерно половину случаев в анализ FVL, мы решили априори провести полный анализ с этим исследованием и без него.Систематическая ошибка публикации оценивалась как с помощью тестов Бегга, так и Эггера, а также с помощью воронкообразных диаграмм. ⁵³

16 отдельных исследований, включенных в анализ, суммированы в таблице 1, а отношения шансов (OR) показаны на рисунке 1. Таблица 2 суммирует OR, полученные каждым методом. Первоначальный двухфакторный анализ ассоциации между мутацией FVL и RPL дал приблизительный OR 2,1 (95% доверительный интервал [CI], 1.6-2,7; P <0,001). Однако значительная гетерогенность между исследованиями наблюдалась, когда анализ был стратифицирован по исследованиям (тест гомогенности Бреслоу и Дей, P = 0,03). Тем не менее, этот результат был подтвержден моделью логистической регрессии при попытке контролировать вариации между исследованиями. Кроме того, метаанализ как фиксированных, так и случайных эффектов также воспроизвел эту оценку (фиксированные эффекты: OR, 2,0; 95% ДИ, 1,5-2,6; P <0,001; случайные эффекты: OR, 2.2; 95% ДИ 1,4–3,3; P <0,001).

Эти модели также подтвердили наличие значительной неоднородности среди исследованных ( P = 0,02). Когда мы попытались определить вероятный источник гетерогенности, мы обнаружили, что единственной ковариатой, которая показала значительное взаимодействие с наличием мутации FVL, была раса (тест отношения правдоподобия, P = 0,005). Однако модель взвешенной мета-регрессии не показала, что расовая принадлежность является значительным источником неоднородности ( P =.14). Фактически, ни одна из ковариат не является значительным источником неоднородности с помощью этого метода.

Анализ подгрупп подтвердил, что раса вызвала статистически значимые различия в силе основной ассоциации (таблица 3). Мы также обнаружили, что ограничение анализа только женщинами с потерями в первом триместре ослабило ассоциацию (OR, 1,6; 95% ДИ, 1,2–2,2; P = 0,002). Несмотря на эти стратификации, связь между FVL и RPL оставалась значительной во всех подгруппах.Мы также обнаружили, что больший возраст связан с более высоким риском. Наконец, тесты на систематическую ошибку публикации не выявили какой-либо значительной систематической ошибки (тест Бегга, P = 0,78; тест Эггера, P = 0,47).

Полный анализ был повторен за исключением исследования Rai et al. ³⁴ Стратификация по исследованиям больше не могла отвергать нулевую гипотезу однородности (тест Бреслоу и Дэя, P = 0,26). Скорректированный OR увеличился до 2,5 (95% ДИ, 1,8-3.4; P <0,001). Этот результат был подтвержден моделью логистической регрессии (OR, 2,6; 95% ДИ, 1,9-3,5; P <0,001) и обеими моделями метаанализа (фиксированные эффекты: OR, 2,5; 95% ДИ, 1,8-3,4. ; P <0,001; случайные эффекты: OR 2,5; 95% ДИ 1,7-3,7; P <0,001). Ни тесты взаимодействия, ни мета-регрессионный анализ не дали каких-либо существенных результатов. Таким образом, исключение исследования Rai et al устранило значительную гетерогенность между исследованиями.

7 исследований, включенных в анализ, суммированы в таблице 1, а OR приведены в таблице 2 и на рисунке 2.Первоначальный анализ ассоциации между мутацией G20210A и RPL дал приблизительный OR 2,5 (95% ДИ, 1,3-4,7; P = 0,004), а стратифицированный по исследованиям анализ привел к скорректированному по Мантелю-Хензелю OR 2,0 (95% ДИ, 1,0-4,0; P = 0,03). Не наблюдалось значительной гетерогенности между исследованиями (тест гомогенности Бреслоу и Дея, P = 0,51). Связь между G20210A и RPL в модели логистической регрессии с поправкой на влияние вариаций между исследованиями существенно не отличалась от скорректированного OR.Метаанализы как фиксированных, так и случайных эффектов дали аналогичный результат; однако статистическая значимость стала пограничной. Эти модели также подтвердили отсутствие неоднородности между исследованиями ( P = 0,44). В соответствии с отсутствием значительной гетерогенности, как анализ взаимодействия, так и модели мета-регрессии показали, что никакие факторы существенно не влияли на связь между G20210A и RPL.

Анализ подгрупп показал, что стратификация по каждой из переменных также не привела к статистически значимому изменению силы ассоциации (таблица 3).Связь между G20210A и RPL оставалась положительной во всех подгруппах, хотя статистическая значимость не была достигнута во всех слоях. В частности, значимой связи не было обнаружено в исследованиях, где RPL определялась как 3 или более проигрышей, учитывались другие расы, кроме белых, и учитывались только необъяснимые потери. Наконец, тесты на систематическую ошибку публикации не выявили какой-либо значительной систематической ошибки (тест Бегга, P = 0,89; тест Эггера, P = 0,71).

Рецидивирующая потеря беременности — тяжелое состояние как с медицинской, так и с эмоциональной точки зрения.Хотя большинство случаев остается необъяснимым, в последнее время потенциальной причиной стали считать наследственные тромбофилии. Мутации FVL и G20210A, две наиболее распространенные наследственные тромбофилии, были исследованы и показали противоречивые результаты. Выполнив метаанализ, мы установили связь между мутацией FVL и RPL с кумулятивным OR 2. Другими словами, носители мутации FVL имеют вдвое больший риск RPL по сравнению с не носителями. Эта связь была подтверждена несколькими методами анализа.

Носители мутации G20210A также имеют вдвое больший риск RPL по сравнению с не носителями. Однако, хотя степень связи между G20210A и RPL оставалась одинаковой во всех методах анализа, статистическая значимость зависела от техники анализа. Это может быть связано с меньшим размером выборки в группе G20210A; только 7 исследований соответствовали критериям включения в этот анализ.

Критерии включения и исключения являются важной частью метаанализа и могут существенно повлиять на результаты.Мы выбрали консервативный подход к выбору исследований, который, вероятно, недооценил обнаруженную связь. Ряд статей, исследующих FVL от израильских коллаборационистов, были исключены, потому что они включали выкидыши в третьем триместре в свое определение RPL, и не удалось извлечь необходимую информацию для подгруппы женщин, которые соответствовали нашим критериям. ⁴ ^{, 5,12} ^{, 24} OR в этих публикациях варьировались от 4 до 18. Точно так же когортное исследование, которое было исключено на основании различий в дизайне, показало OR 2.5. ²⁶ Таким образом, включение этих исследований в наш анализ только усилило бы связь между FVL и RPL.

Примечательно, что непропорционально большое исследование Rai et al. ³⁴ не показало никакой связи (OR 0,8). Это исследование внесло в наш анализ 45% FVL-положительных случаев RPL и явилось причиной значительной неоднородности исследований. Тем не менее, мы обнаружили значительную связь между FVL и RPL как с включением этого исследования, так и без него.Одна из возможных причин нулевого эффекта в этом исследовании заключается в том, что в их анализ были включены женщины с RPL по известным причинам. Фактически, в 20,7% случаев в этом исследовании были диагностированы антифосфолипидные антитела. Когда мы повторили анализ без этого исследования, наблюдалась более сильная связь (OR, 2,5; 95% ДИ, 1,8–3,4).

Мы стратифицировали наш анализ, используя несколько описательных переменных в попытке оценить их влияние на основную ассоциацию (Таблица 3).Мы обнаружили, что расовая принадлежность оказала значительное влияние на ассоциацию между FVL и RPL; исследования, в которых принимали участие только белые женщины, продемонстрировали более слабую связь, чем исследования со смешанным населением. Этот эффект был обращен в анализе G20210A, но разница не была статистически значимой. Также в анализе FVL ограничение данных женщинами с RPL в первом триместре, по-видимому, ослабило связь, в то время как такой эффект не был обнаружен в анализе G20210A. Было бы неудивительно обнаружить, что ассоциация ослабляется в первом триместре, потому что аномальный кариотип плода, как было последовательно показано, является причиной большинства этих потерь, ¹, что приводит к более низкой распространенности потерь, вызванных аномальной плацентацией.С другой стороны, мы не знаем ни одной причины, по которой раса могла повлиять на ассоциацию. Возможно, что систематическая ошибка отбора присутствовала в исследованиях, в которых не набирались случаи и контрольная группа из популяций с равной распространенностью мутации. Однако при интерпретации этих результатов важно помнить, что анализ проводился на данных, составленных из совокупных значений исследований, а не на данных отдельных субъектов. Такие анализы уязвимы для экологических предубеждений, и необходимы дальнейшие исследования этих факторов.Наиболее важно то, что связь между FVL и RPL оставалась значительной во всех подгруппах, в то время как связь между G20210A и RPL оставалась значительной в большинстве и пограничной в остальных.

Наше исследование было сосредоточено на женщинах с RPL, но вполне вероятно, что наследственные тромбофилии также являются причиной изолированных потерь беременности. Носители этих мутаций демонстрируют очень вариабельную фенотипическую экспрессию, большинство из которых не имеют клинически заметных отклонений. Что касается потери беременности, только у части носителей разовьется RPL, в то время как большинство из них не испытают никаких потерь или, возможно, единственную потерю с нормальным репродуктивным анамнезом.Поскольку женщины, у которых произошла одна потеря беременности на ранних сроках, обычно не проходят обследование, а наследственные тромбофилии обычно клинически не проявляются, истинная причина выкидыша остается невынашиваемой. Очевидно, что влияние тромбофилий на изолированную потерю беременности заслуживает дальнейшего исследования.

Помимо потери беременности, есть доказательства того, что наследственные тромбофилии связаны с тяжелыми осложнениями на поздних сроках беременности и с повышенным риском венозного тромбоза во время беременности, послеродового периода и у пользователей оральных контрацептивов.¹¹ ^-15 Следует внимательно изучить роль тромбофилий во всех аспектах репродукции. По мере того, как клинические последствия наследственных тромбофилий для беременности и здоровья женщин станут более понятными, для оценки преимуществ скрининга всех женщин репродуктивного возраста будет необходим всесторонний анализ экономической эффективности.

Чтобы тестирование было действительно полезным, необходимо эффективное лечение носителей. Было показано, что тромбофилаксия является ценным средством предотвращения рецидивов тромбоза у носителей, и предварительные данные из серии случаев показывают, что она также может помочь предотвратить выкидыши и улучшить исходы беременности у новорожденных и матерей.⁵⁰ ^{, 51} Тем не менее, необходимы клинические испытания, чтобы установить безопасность и эффективность лечения, прежде чем начнется широкое применение.

Таким образом, наш метаанализ продемонстрировал сильную связь между RPL и мутацией FVL и показал вероятную связь между RPL и мутацией G20210A. Учитывая клинические последствия и относительно высокую распространенность этих мутаций, мы рекомендуем проверить женщин с RPL на их наличие.Пока эффективность тромбофилаксии при РПЛ не будет доказана, антикоагуляцию носителей следует рассматривать в индивидуальном порядке.

Автор, ответственный за переписку: Георгий Ковалевский, доктор медицинских наук, Центр клинических исследований CONRAD, 601 Colley Ave, Norfolk, VA 23507.

Принята к публикации 28 апреля 2003 г.

Это исследование было частично представлено на собрании Американского общества репродуктивной медицины; 15 октября 2002 г .; Сиэтл, Вашингтон.

1 Хатасака
HH Рецидивирующий выкидыш: эпидемиологические факторы, определения и частота. Clin Obstet Gynecol. 1994; 37625-634PubMedGoogle ScholarCrossref 2. Бреннер
B Унаследованная тромбофилия и потеря беременности. Thromb Haemost. 1999; 82634-640PubMedGoogle Scholar4.Brenner
BSarig
GWeiner
ЗЮнис
JBlumenfeld
Зланир
N Тромбофильный полиморфизм у женщин с потерей плода [аннотация]. Кровь. 1998; 92558aGoogle Scholar5.Brenner
BSarig
GWeiner
ЗЮнис
JBlumenfeld
Зланир
N Тромбофильные полиморфизмы часто встречаются у женщин с потерей плода без видимой причины. Thromb Haemost. 1999; 826-9PubMedGoogle Scholar7.Coumans
ABCHuijgens
PCJakobs
C
и другие. Нарушения гемостаза и обмена веществ у женщин с необъяснимым повторным абортом. Hum Reprod. 1999; 14211-214PubMedGoogle ScholarCrossref 8.холм
JA. Спорадические и повторяющиеся самопроизвольные аборты. Curr Probl Obstet Gynecol Fertil. 1994; 4116-162Google Scholar9.Younis
JSOhel
GBrenner
BBen-Ami
M Семейная тромбофилия — научное обоснование тромбофилаксии при повторном невынашивании беременности? Hum Reprod. 1997; 121389-1390PubMedGoogle ScholarCrossref 11.Kupferminc
MJEldor
А.Штайнман
N
и другие. Повышенная частота генетической тромбофилии у женщин с осложнениями беременности. N Engl J Med. 1999; 3409-13PubMedGoogle ScholarCrossref 12.Sarig
Гюнис
JSHoffman
Р.Ланир
NBlumenfeld
ZBrenner
B Тромбофилия часто встречается у женщин с идиопатическим невынашиванием беременности и связана с прерыванием беременности на поздних сроках. Fertil Steril. 2002; 77342-347PubMedGoogle ScholarCrossref 13. Дизон-Таунсон
DSMeline
Л.Нельсон
LMVarner
MWard
K Плод-носитель лейденской мутации фактора V предрасположен к выкидышу и инфаркту плаценты. Am J Obstet Gynecol. 1997; 177402-405PubMedGoogle ScholarCrossref 14.Rotmensch
SLiberati
MMettelmann
МБен-Рафаэль
Z Активированная устойчивость к протеину С и неблагоприятный исход беременности. Am J Obstet Gynecol. 1997; 177170-173PubMedGoogle ScholarCrossref 15.Roque
HPaidas
MRebarber
А
и другие. Материнская тромбофилия связана со смертью плода во втором и третьем триместрах [аннотация]. Am J Obstet Gynecol. 2001; 184 (доп.) S27Google ScholarCrossref 16. Мартинелли
ISacchi
ELandi
GTaioli
EDuca
ФМаннуччи
PM Высокий риск тромбоза вен головного мозга у носителей мутации гена протромбина и у пользователей оральных контрацептивов. N Engl J Med. 1998; 3381793-1797PubMedGoogle ScholarCrossref 17.Rosendaal
Ф.Р.Костер
TVandenbroucke
JPReitsma
PH Высокий риск тромбоза у пациентов, гомозиготных по фактору V Leiden (резистентность к активированному протеину C). Кровь. 1995; 851504-1508PubMedGoogle Scholar18.Svensson
П.Дж.Дальбак
B Устойчивость к активированному протеину C как основа венозного тромбоза. N Engl J Med. 1994; 330517-522PubMedGoogle ScholarCrossref 19.Костер
TRosendaal
FRdeRonde
HBriet
EVandenbroucke
JPBertina
RM Венозный тромбоз из-за плохого антикоагулянтного ответа на активированный протеин C: Лейденское исследование тромбофилии. Ланцет. 1993; 3421503-1506PubMedGoogle ScholarCrossref 21.Рай
RRegan
LHadley
EDave
MCohen
H Потеря беременности во втором триместре связана с активированной резистентностью к протеину C. Br J Haematol. 1996; 92489-490PubMedGoogle Scholar22.Murphy
RPDonoghue
CNallen
RJ
и другие. Проспективная оценка риска, связанного с лейденским фактором V и полиморфизмом термолабильной метилентетрагидрофолатредуктазы во время беременности. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000; 20266-270PubMedGoogle ScholarCrossref 23.Престон
Ферозендал
FRWalder
Я БЫ
и другие. Повышенная потеря плода у женщин с наследственной тромбофилией. Ланцет. 1996; 348913-916PubMedGoogle ScholarCrossref 24.Brenner
BMandel
HLanir
N
и другие. Активированная устойчивость к протеину С может быть связана с повторяющейся потерей плода. Br J Haematol. 1997; 97551-554PubMedGoogle ScholarCrossref 25.Dulicek
ПЧробак
Л.Калоусек
ИПесавова
LPecka
М.С.транский
P Является ли фактор V Лейдена фактором риска потери плода? Acta Medica (Градец Кралове). 1999; 4293-96PubMedGoogle Scholar26Bare
SNPoka
РБалог
Иайзнер
E Фактор V Лейден как фактор риска выкидыша и снижения фертильности. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2000; 40186-190PubMedGoogle ScholarCrossref 27.Roque
HPaidas
MRebarber
А
и другие. Связи между материнской тромбофилией и рецидивирующей потерей в первом триместре нет [аннотация]. Am J Obstet Gynecol. 2001; 184 (доп.) S15Google Scholar 28.Хашимото
К.Шизусава
YShimoya
K
и другие. Лейденская мутация фактора V у японских пар с повторным самопроизвольным абортом. Hum Reprod. 1999; 141872–1874PubMedGoogle ScholarCrossref 29.Metz
JKloss
MO’Malley
CJ
и другие. Распространенность фактора V Лейдена не увеличивается у женщин с повторным выкидышем. Clin Appl Thromb Hemost. 1997; 3137-140Google ScholarCrossref 30.Grandone
EMargaglione
MColaizzo
D
и другие.Фактор V Лейден связан с повторяющимися и повторяющимися необъяснимыми потерями плода. Thromb Haemost. 1997; 77822-824PubMedGoogle Scholar31.Balasch
JReverter
JCFabregues
F
и другие. Повторный аборт в первом триместре не связан с активированной резистентностью к протеину С. Hum Reprod. 1997; 121094-1097PubMedGoogle ScholarCrossref 32.Kutteh
WHPark
VDeitcher
SR Анализ мутаций в состоянии гиперкоагуляции у белых пациенток с повторной потерей беременности в первом триместре. Fertil Steril. 1999; 711048-1053PubMedGoogle ScholarCrossref 33.Foka
ZJLambropoulos
AFSaravelos
ЧАС
и другие. Лейденские мутации фактора V и протромбина G20210A, но не метилентетрагидрофолатредуктазы C6777T, связаны с повторными выкидышами. Hum Reprod. 2000; 15458-462PubMedGoogle ScholarCrossref 34.Rai
РШлебак
ACohen
ЧАС
и другие. Фактор V Лейден и приобретенная резистентность к активированному протеину С у 1000 женщин с повторным выкидышем. Hum Reprod. 2001; 16961-965PubMedGoogle ScholarCrossref 35. Разиэль
А.Корнберг
Ю.Фридлер
SSchachter
MSela
БАРон-Эль
R Гиперкоагулируемые тромбофильные дефекты и гипергомоцистеинемия у пациенток с повторным невынашиванием беременности. Am J Reprod Immunol. 2001; 4565-71PubMedGoogle ScholarCrossref 36.Ridker
П.М.Милетич
JPBuring
JE
и другие. Лейденская мутация фактора V как фактор риска повторной потери беременности. Ann Intern Med. 1998; 1281000-1003PubMedGoogle ScholarCrossref 37.Tal
JSchliamseer
Л.М.Лейбовиц
ZOhel
GAttias
D Возможная роль резистентности к активированному протеину С у пациенток с несостоятельностью беременности в первом и втором триместре. Hum Reprod. 1999; 141624-1627PubMedGoogle ScholarCrossref 38. Wramsby
MLSten-Linder
MBremme
K Первичные привычные аборты связаны с высокой частотой лейденской мутации фактора V. Fertil Steril. 2000; 74987-991PubMedGoogle ScholarCrossref 39.Pihusch
RBuchholz
TLohse
п
и другие. Мутации тромбофильных генов и рецидивирующий самопроизвольный аборт: мутация протромбина увеличивает риск в первом триместре. Am J Reprod Immunol. 2001; 46124-131PubMedGoogle ScholarCrossref 40.Younis
Дж. С. Бреннер
BOhel
GTal
JLanir
NBen-Ami
M Устойчивость к активированному протеину C и лейденская мутация фактора V могут быть связаны с повторной потерей беременности в первом, а также во втором триместре. Am J Reprod Immunol. 2000; 4331-35PubMedGoogle ScholarCrossref 41.Souza
SSFerriani
РАПонтес
AGZago
MAFranco
RF Фактор V Лейден и мутация фактора II G20210A у пациентов с повторным абортом. Hum Reprod. 1999; 142448-2450PubMedGoogle ScholarCrossref 42.Dizon-Townson
DSKineey
SB
DWWard
K Лейденская мутация фактора V не является частой причиной повторного выкидыша. J Reprod Immunol. 1997; 34217-223PubMedGoogle ScholarCrossref 43.Pauer
HNeesen
J Фактор V Лейден и его значение у пациентов с повторными абортами [письмо]. Am J Obstet Gynecol. 1998; 178629PubMedGoogle Scholar44.Zivelin
А.Розенберг
NFaier
S
и другие. Единое генетическое происхождение общего протромботического полиморфизма G20210A в гене протромбина. Кровь. 1998; 921119-1124PubMedGoogle Scholar45.Rosendaal
FRDoggen
CJZivelin
А
и другие.Географическое распределение 20210G по варианту протромбина. Thromb Haemost. 1998; 79706-708PubMedGoogle Scholar46.Poort
SRRosendaal
FRReitsma
PHBertina
RM Обычная генетическая вариация в 3′-нетранслируемой области гена протромбина связана с повышенными уровнями протромбина в плазме и увеличением венозного тромбоза. Кровь. 1996; 883698-3703PubMedGoogle Scholar47.Rosendaal
FRSiscovick
Д. С. Шварц
SMPsaty
BMRaghunathan
TEVos
HL Распространенный вариант протромбина (от 20210 G до A) увеличивает риск инфаркта миокарда у молодых женщин. Кровь. 1997;

7-1750PubMedGoogle Scholar48.Deitcher
SRPark
В.М.Куттех
Анализ мутации WH Prothrombin 20210GA у женщин европеоидной расы с повторной потерей беременности в начале первого триместра [аннотация]. Кровь. 1998; 92118bGoogle Scholar 49.Pickering
Уолмс
ZRegan
LCohen
H Нормальная распространенность мутации гена протромбина G20210A у женщин с повторным выкидышем [аннотация]. Br J Haematol. 1998; 102250Google Scholar 50.Бреннер
BHoffman
RBlumenfeld
ZWeiner
ЗЮнис
JS Гестационные результаты у тромбофилических женщин с повторным невынашиванием беременности, получавших эноксапарин. Thromb Haemost. 2000; 83693-697PubMedGoogle Scholar51.Younis
JSOhel
GBrenner
BHaddad
SLanir
NBen-Ami
M Влияние тромбофилаксии на исход беременности у пациенток с повторным невынашиванием беременности, связанным с лейденской мутацией фактора V. BJOG. 2000; 107415-419PubMedGoogle ScholarCrossref 52.Stroup
DFBerlin
JSMorton
SC
и другие.